Terapia antiretrovirale individualizzata (IAT)

I) Obiettivi generali Stabilire l'impatto complessivo dell'analisi farmacogenomica (PG) e del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) per la selezione della dose appropriata di efavirenz o atazanavir in pazienti con infezione da HIV che non hanno ricevuto un precedente trattamento antiretrovirale.

II) Obiettivi specifici e ipotesi di lavoro Stabilire l'utilità di PG e TDM nel determinare l'efficacia, la sicurezza e il costo/efficacia di una terapia antiretrovirale di prima linea contenente efavirenz o atazanavir in pazienti con infezione da HIV che non hanno ricevuto una precedente terapia antiretrovirale.

II b. Ipotesi di lavoro L'analisi farmacogenomica e il monitoraggio terapeutico dell'aggiustamento della dose di efavirenz o atazanavir nel trattamento antiretrovirale iniziale di pazienti naive con infezione da HIV non sono inferiori in termini di efficacia, hanno una sicurezza migliorata e mostrano un miglior profilo costo/efficacia rispetto all'approccio standard senza aggiustamento della dose.

III) Contesto III a. Introduzione La terapia antiretrovirale di combinazione ha modificato la storia naturale dell'infezione da HIV in un modo senza precedenti nella storia della medicina.

Oggi, l'aspettativa di vita delle persone con un'infezione retrovirale cronica e l'accesso alle cure assomiglia a quella della popolazione generale. L'efficacia e la sicurezza della terapia antiretrovirale e il danno causato dall'infiammazione cronica in presenza del virus hanno recentemente portato a prendere in considerazione l'inizio precoce della terapia antiretrovirale.

Sebbene possano esserci sottili differenze nell'efficacia e nella velocità di riduzione della carica virale tra i farmaci attualmente disponibili, tutte le combinazioni antiretrovirali raccomandate per la terapia di prima linea sono considerate ugualmente efficaci. Tuttavia, i trattamenti antiretrovirali presentano difficoltà. Al di là del costo, che è coperto dai programmi sanitari nazionali nella maggior parte dei paesi che forniscono farmaci, il successo del trattamento richiede alti livelli di aderenza, che è legato alla tollerabilità e alla minimizzazione degli effetti avversi.

La selezione di un farmaco adeguato non dovrebbe limitarsi solo alla selezione dei componenti della terapia, ma dovrebbe includere anche le raccomandazioni di dosaggio e somministrazione per ciascun farmaco, aspetti che attualmente sono gestiti in modo standard e uniforme che non tiene conto della caratteristiche particolari di ciascun paziente.

Apparso nelle terapie per combattere una pandemia, la maggior parte dei farmaci antiretrovirali è stata commercializzata con le informazioni minime richieste per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci. In seguito, molte informazioni vengono ancora raccolte nella fase post-marketing. Inoltre, gli studi di sviluppo originali verso l'approvazione di atazanavir sono stati eseguiti senza potenziamento con ritonavir in pazienti naive con infezione da HIV.

Le vie metaboliche che partecipano alla clearance antiretrovirale sono ben definite e sono note le variazioni nei geni che codificano gli enzimi coinvolti in queste vie e nel trasporto transmembrana dei farmaci. Anche considerando queste variazioni, per molti di questi farmaci è stata stabilita una chiara relazione dose-risposta che definisce gli intervalli terapeutici di riferimento.

Sia il monitoraggio farmacogenomico che quello terapeutico dei farmaci possono contribuire all'individualizzazione della terapia in diverse condizioni croniche attraverso l'ottimizzazione del dosaggio e sono associati a un minor rischio di tossicità concentrazione-dipendente e potenzialmente a una maggiore efficacia.

III b. Applicabilità Nella maggior parte dei paesi dell'America Latina, circa due terzi delle combinazioni antiretrovirali di prima linea comprendono due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, principalmente efavirenz.

Gli altri pazienti sono trattati con un regime a base di inibitori della proteasi che include principalmente atazanavir o lopinavir potenziati con ritonavir.

L'efficacia dei trattamenti antiretrovirali è elevata e l'obiettivo terapeutico è raggiungere una carica virale non rilevabile in tutti i pazienti. Tuttavia, circostanze imprevedibili relative alla tollerabilità e alla sicurezza potrebbero portare alla modifica o all'interruzione di una percentuale significativa delle combinazioni antiretrovirali iniziali (tra il 20% e fino al 45%).

Una guida basata su PG e TDM può aiutare a identificare i pazienti con un rischio più elevato di intolleranza o tossicità e consentire sia il dosaggio iniziale che i successivi aggiustamenti della posologia per mantenere con successo l'utilità dei farmaci e ridurre al minimo gli effetti indesiderati.

III c. Polimorfismi genetici Il PG è lo studio delle variazioni genetiche relative alle risposte individuali ai farmaci. La variabilità nell'espressione di trasportatori, enzimi metabolizzanti e recettori è multifattoriale ma dipende principalmente da fattori genetici.

Esistono diverse varianti genetiche tra questi fattori ereditari, che possono coinvolgere ampie porzioni del DNA cellulare. Tuttavia le variazioni più frequenti sono i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP).

I geni che codificano trasportatori, enzimi metabolizzanti o recettori farmacologici possono mostrare diverse varianti alleliche che potrebbero influenzare l'espressione dei corrispondenti prodotti proteici. Lo studio di questi polimorfismi potrebbe prevedere il comportamento di uno specifico processo farmacologico e i polimorfismi potrebbero essere utilizzati per caratterizzare i pazienti. Ad esempio, i pazienti potrebbero essere caratterizzati come metabolizzatori lenti o ultrarapidi rispetto agli enzimi di biotrasformazione. Modificare la dose o l'intervallo di dosaggio per ottenere un intervallo di concentrazione plasmatica desiderabile di un farmaco è l'obiettivo principale di un modello di prescrizione individualizzato.

Per la stragrande maggioranza dei farmaci, l'analisi genotipica di un enzima metabolizzante non è sufficiente per caratterizzare la completa variabilità genetica di un paziente. Nel prossimo futuro, gli studi sui potenziali polimorfismi nei geni dei trasportatori e dei recettori forniranno una migliore comprensione della farmacogenomica impatto della selezione del farmaco in un modello terapeutico mirato. Per la maggior parte delle aree terapeutiche, nel frattempo, le attuali conoscenze consentono un approccio farmacogenomico focalizzato sull'evitare la tossicità dei farmaci.

IV) Ipotesi e metodologia generale IV a. Introduzione Il trattamento antiretrovirale di prima linea attualmente disponibile viene solitamente somministrato a dosi fisse senza considerare le particolarità farmacocinetiche dei diversi pazienti adulti. La possibilità di uno strumento utile che possa aiutare nell'identificazione di queste caratteristiche individuali può consentire un adeguamento del dosaggio vantaggioso sia dal punto di vista della sicurezza che da quello economico.

In questo senso, una combinazione di PG e TDM può consentire una riduzione sicura della dose di efavirenz o la somministrazione di atazanavir senza richiamo in pazienti selezionati.

Esistono numerose pubblicazioni sulla riduzione della dose potenzialmente sicura di efavirenz e sull'uso di atazanavir senza potenziamento di ritonavir in alcuni pazienti sia in serie di casi che in coorti multicentriche, fornendo ulteriore supporto per uno studio clinico prospettico.

IV b. Variabili e test Come componenti primari delle combinazioni antiretrovirali di prima linea, l'individualizzazione terapeutica sarà focalizzata su efavirenz e atazanavir. Questa decisione si basa su due aspetti: efavirenz e atazanavir costituiscono i farmaci più frequentemente utilizzati insieme agli analoghi nucleosidici e, negli studi di coorte, questi farmaci sono stati identificati più chiaramente come compromessi da interruzioni derivanti da tossicità correlate alla genetica.

PG per Efavirenz: polimorfismi di CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B e ABCB1 (rs1045642). Per atazanavir: Polimorfismi di UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polimorfismi del recettore steroideo e xenobiotico NR1 2 (rs2472677) TDM per Efavirenz (EFV) e Atazanavir (ATV): UPLC con disposizione a diodi e rilevamento massa/massa.

V) Disegno e metodi della ricerca Verrà condotto uno studio clinico prospettico randomizzato per valutare l'utilità sul campo dell'aggiustamento terapeutico basato su PG e TDM.

La popolazione obiettivo sarà costituita da pazienti HIV positivi naïve nei quali l'inizio del trattamento antiretrovirale è giustificato secondo i criteri del medico curante e le attuali linee guida locali sul trattamento antiretrovirale, e l'efavirenz o l'atazanavir saranno inclusi nella combinazione terapeutica.

I candidati provenienti da cinque centri in Argentina saranno invitati a partecipare a questo studio attraverso un processo di consenso informato, dopo il quale i pazienti saranno randomizzati in uno dei seguenti bracci:

• Standard of Care (SOC): senza adeguamento farmacologico
• Con adeguatezza farmacologica (PA): basata sull'indice PG e sui risultati TDM La randomizzazione verrà eseguita utilizzando una sequenza numerica casuale con accesso limitato con ogni nuova incorporazione del paziente, soddisfacendo entrambi i componenti del processo di randomizzazione (assegnazione casuale e occultamento dell'allocazione)

Seguito:

I pazienti inclusi nello studio inizieranno il loro schema di combinazione antiretrovirale entro 2 settimane dall'arruolamento.

A tutti i pazienti verrà prelevato un campione di sangue durante le visite di randomizzazione per l'analisi PG. Per tutti i pazienti inclusi nel braccio PA, il campione verrà elaborato immediatamente, con l'obiettivo di ottenere i risultati PG e il successivo indice entro 10 giorni. Non appena i risultati saranno disponibili, un membro del team del progetto contatterà il medico curante per proporre il corrispondente aggiustamento del dosaggio, che dovrebbe essere documentato nella cartella clinica del paziente. L'analisi PG verrà eseguita una volta per ogni paziente.

I campioni ottenuti dai pazienti nel gruppo SOC verranno conservati dopo l'estrazione del DNA.

Un test di genotipizzazione virale prima dell'inizio del trattamento verrà eseguito a discrezione del medico.

I pazienti inclusi nel braccio PA avranno un TDM secondo questo schema: giorno +14 (±3), +28 (±3) e +168 (±3). In caso di valore anomalo (fuori range terapeutico), si procederà ad adeguare la prescrizione secondo le seguenti raccomandazioni:

Tabella 2. Aggiustamento della dose del farmaco in base ai risultati del TDM Farmaco antiretrovirale Risultato Modifica della prescrizione Efavirenz: se al di sopra dell'intervallo terapeutico, ridurre la dose a 200 mg/die Efavirenz: se al di sotto dell'intervallo terapeutico, aumentare la dose a 800 mg mg/die o modificare la prescrizione a un altro farmaco Atazanavir: se al di sopra dell'intervallo terapeutico sospendere ritonavir o prendere in considerazione la modifica della prescrizione del farmaco Atazanavir: se al di sotto dell'intervallo terapeutico aggiungere ritonavir o considerare la modifica della prescrizione del farmaco Dopo la modifica del dosaggio, verrà eseguita una nuova determinazione del TDM entro una settimana.

Tutti i pazienti arruolati saranno seguiti per un anno. L'analisi di efficacia/sicurezza degli interventi verrà eseguita dopo 48 settimane.

Dopo la visita iniziale e l'inizio del trattamento antiretrovirale, i pazienti avranno 3 visite entro un anno. Durante ogni visita, eseguiremo un esame fisico e un colloquio medico incentrato sugli eventi avversi e sulla qualità della vita utilizzando un questionario.

La qualità della vita sarà valutata utilizzando un questionario convalidato, FAHI (Valutazione funzionale dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana).

-Programma di follow-up (entrambi i bracci) Il follow-up del paziente verrà eseguito in accordo con lo standard di cura per questi pazienti con determinazione della carica virale dell'HIV e dei linfociti CD4+ ogni 4 mesi (± 1 mese). Poiché i risultati della determinazione della carica virale dell'HIV fanno parte dell'esito di efficacia dello studio, la tariffa di estrazione/elaborazione sarà interamente coperta dal protocollo, analogamente alla gestione delle determinazioni di TDM e PG.

Farmaci A condizione che l'inizio del trattamento e la selezione del piano terapeutico siano scelti dal medico del paziente e poiché lo scopo dello studio è valutare il piano terapeutico, questi farmaci saranno forniti dal consueto sistema di consegna locale gratuito . Questo progetto non comporterà costi aggiuntivi e dovrebbe fornire risparmi economici al sistema sanitario.