Yksilöllinen antiretroviraalinen hoito (IAT)

I) Yleiset tavoitteet Selvittää farmakogenomisen (PG) analyysin ja terapeuttisten lääkkeiden seurannan (TDM) kokonaisvaikutus oikean efavirentsin tai atatsanaviirin annoksen valinnassa potilailla, joilla on HIV-infektio ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa antiretroviraalista hoitoa.

II) Erityistavoitteet ja työhypoteesi. Selvitä PG:n ja TDM:n käyttökelpoisuus määritettäessä joko efavirentsia tai atatsanaviiria sisältävän ensilinjan antiretroviraalisen hoidon tehoa, turvallisuutta ja kustannus/tehokkuutta HIV-infektiopotilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa.

II b. Työhypoteesi Farmakogenominen analyysi ja terapeuttisten lääkkeiden seuranta Efavirentsin tai atatsanaviirin annoksen säätö HIV-infektiota sairastavien potilaiden alkuperäisessä antiretroviraalisessa hoidossa ei ole teholtaan huonompi, sen turvallisuus on parantunut ja sen kustannus/tehokkuusprofiili on parempi kuin tavallisella lähestymistavalla ilman annoksen säätämistä.

III) Tausta III a. Johdanto Antiretroviraalinen yhdistelmähoito on muuttanut HIV-infektion luonnollista historiaa lääketieteellisessä historiassa ennennäkemättömällä tavalla.

Nykyään kroonista retrovirusinfektiota sairastavien ihmisten elinajanodote ja hoitoon pääsy muistuttaa koko väestön elinajanodote. Antiretroviraalisen hoidon teho ja turvallisuus sekä kroonisen tulehduksen aiheuttamat vahingot viruksen läsnäollessa ovat viime aikoina johtaneet siihen, että antiretroviraalisen hoidon aloittamista aikaisemmin harkitaan.

Vaikka viruskuorman vähentämisen tehokkuudessa ja nopeudessa voi olla hienoisia eroja tällä hetkellä saatavilla olevien lääkkeiden välillä, kaikkia ensilinjan hoitoon suositeltuja antiretroviraalisia yhdistelmiä pidetään yhtä tehokkaina. Siitä huolimatta antiretroviraaliset hoidot aiheuttavat vaikeuksia. Kulujen lisäksi, jotka katetaan kansallisista terveysohjelmista useimmissa lääkkeitä tarjoavissa maissa, hoidon onnistuminen edellyttää korkeaa hoitoon sitoutumista, mikä liittyy siedettävyyteen ja haittavaikutusten minimoimiseen.

Riittävän lääkkeen valinnan ei tulisi rajoittua vain hoidon komponenttien valintaan, vaan sen tulee sisältää myös kunkin lääkkeen annostus- ja antosuositukset, näkökohdat, joita tällä hetkellä hallitaan tavanomaisella ja yhtenäisellä tavalla, joka ei ota huomioon kunkin potilaan erityispiirteet.

Useimmat antiretroviraaliset lääkkeet, jotka esiintyvät terapioissa pandemian torjumiseksi, on kaupallistettu vähimmäistiedoilla, jotka vaaditaan lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden osoittamiseksi. Sen jälkeen paljon tietoa kerätään edelleen markkinoille saattamisen jälkeisessä vaiheessa. Lisäksi alkuperäiset kehitystutkimukset atatsanaviirin hyväksymiseksi suoritettiin ilman ritonaviiritehostehoitoa aiemmin hoitamattomilla HIV-infektion saaneilla potilailla.

Antiretroviraaliseen puhdistumaan osallistuvat aineenvaihduntareitit ovat hyvin määriteltyjä, ja näihin reitteihin ja lääkkeiden kalvon läpi tapahtuvaan kuljetukseen osallistuvia entsyymejä koodaavien geenien vaihtelut tunnetaan. Vaikka nämä vaihtelut otetaan huomioon, monille näistä lääkkeistä on määritetty selkeä annos-vaste-suhde, joka määrittelee terapeuttiset vertailualueet.

Sekä farmakogenominen että terapeuttinen lääkeaineseuranta voivat edistää hoidon yksilöllistämistä erilaisissa kroonisissa sairauksissa annostuksen optimoinnin kautta, ja niihin liittyy pienempi pitoisuusriippuvaisen toksisuuden riski ja mahdollisesti suurempi teho.

III b. Soveltuvuus Useimmissa Latinalaisen Amerikan maissa noin kaksi kolmasosaa ensimmäisen linjan antiretroviraalisista yhdistelmistä sisältää kaksi nukleos(t)idin käänteiskopioijaentsyymin estäjää ja ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän, ensisijaisesti efavirentsin.

Muita potilaita hoidetaan proteaasi-inhibiittoripohjaisella hoito-ohjelmalla, joka sisältää pääasiassa atatsanaviiria tai lopinaviiria tehostettuna ritonaviirin kanssa.

Antiretroviraalisten hoitojen tehokkuus on korkea, ja terapeuttisena tavoitteena on saavuttaa havaitsematon viruskuormitus kaikilla potilailla. Ennalta arvaamattomat siedettävyyteen ja turvallisuuteen liittyvät olosuhteet voivat kuitenkin johtaa huomattavan osan alkuperäisten antiretroviraalisten yhdistelmien muuttamiseen tai keskeyttämiseen (20–45 %).

PG:hen ja TDM:ään perustuvat ohjeet voivat auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suurempi intoleranssin tai toksisuuden riski, ja mahdollistaa sekä alkuannoksen että myöhemmän annostuksen muuttamisen lääkkeiden hyödyllisyyden ylläpitämiseksi ja ei-toivottujen vaikutusten minimoimiseksi.

III c. Geneettiset polymorfismit PG tutkii yksittäisiin lääkevasteisiin liittyviä geneettisiä variaatioita. Kuljettajien, metaboloivien entsyymien ja reseptorien ilmentymisen vaihtelu on monitekijäistä, mutta riippuu ensisijaisesti geneettisistä tekijöistä.

Näiden perinnöllisten tekijöiden joukossa on erilaisia ​​geneettisiä muunnelmia, joihin voi liittyä laajoja osia solun DNA:sta. Kuitenkin yleisimmät muunnelmat ovat yhden nukleotidin polymorfismit (SNP).

Kuljettajia, metaboloivia entsyymejä tai lääkereseptoreita koodaavissa geeneissä voi olla erilaisia ​​alleelisia muunnelmia, jotka voivat vaikuttaa vastaavien proteiinituotteiden ilmentymiseen. Näiden polymorfismien tutkiminen voi ennustaa tietyn farmakologisen prosessin käyttäytymistä, ja polymorfismeja voitaisiin käyttää potilaiden karakterisointiin. Esimerkiksi potilaat voidaan luonnehtia hitaiksi tai erittäin nopeiksi metaboloijiksi suhteessa biotransformaatioentsyymeihin. Annoksen tai annosteluvälin muuttaminen lääkkeen toivotun plasmakonsentraatioalueen saavuttamiseksi on yksilöllisen reseptimallin päätavoite.

Suurimmalle osalle lääkkeistä yhden metaboloivan entsyymin genotyyppianalyysi ei riitä karakterisoimaan potilaan täydellistä geneettistä vaihtelua. Lähitulevaisuudessa kuljettajien ja reseptorien geenien mahdollisten polymorfismien tutkimukset auttavat ymmärtämään paremmin farmakogenomiaa. lääkevalinnan vaikutus kohdennettuun terapeuttiseen malliin. Tällä välin useimmilla terapeuttisilla aloilla nykyinen tietämys mahdollistaa farmakogenomisen lähestymistavan, joka keskittyy lääkkeiden toksisuuden välttämiseen.

IV) Hypoteesi ja yleinen metodologia IV a. Johdanto Tällä hetkellä saatavilla oleva ensilinjan antiretroviraalinen hoito annetaan yleensä kiinteinä annoksina ottamatta huomioon eri aikuispotilaiden farmakokineettisiä erityispiirteitä. Mahdollisuus käyttää hyödyllistä työkalua, joka voi auttaa näiden yksilöllisten ominaisuuksien tunnistamisessa, voi mahdollistaa riittävän annostuksen, joka on hyödyllinen sekä turvallisuuden että taloudellisen näkökulmasta.

Tässä mielessä PG:n ja TDM:n yhdistelmä voi mahdollistaa efavirentsiannoksen turvallisen pienentämisen tai atatsanaviirin antamisen ilman tehostehoitoa valituilla potilailla.

On olemassa useita julkaisuja, jotka koskevat efavirentsin potentiaalisesti turvallista annoksen pienentämistä ja atatsanaviirin käyttöä ilman ritonaviiritehostetta joillakin potilailla sekä tapaussarjoissa että monikeskusryhmissä, mikä tarjoaa lisätukea tulevalle kliiniselle tutkimukselle.

IV b. Muuttujat ja testit Ensilinjan antiretroviraalisten yhdistelmien pääkomponentteina terapeuttinen yksilöinti keskittyy efavirentsiin ja atatsanaviiriin. Tämä päätös perustuu kahteen näkökohtaan: efavirentsi ja atatsanaviiri ovat yleisimmin käytettyjä lääkkeitä yhdessä nukleosidianalogien kanssa, ja kohorttitutkimuksissa näiden lääkkeiden on selvimmin todettu vaarantuvan geneettisistä toksisuuksista johtuvien keskeytysten vuoksi.

Efavirentsin PG: CYP2B6:n (rs3745274), CYP2A6:n (rs28399433/rs8192726), CYP3A4:n (rs4646437), CYP3A4*1B:n ja ABCB1:n (rs1045642) polymorfismit. Atatsanaviiri: UGT1A1:n (rs8175347), ABCB1:n (rs10456542) polymorfismit, steroidin ja ksenobioottisen reseptorin NR12 (rs2472677) polymorfismit (rs2472677) TDM efavirentsille (EFV) ja atatsanaviirin järjestely ja massa/dimasde.UPLC (ATV):

V) Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät Suoritetaan satunnaistettu prospektiivinen kliininen tutkimus PG:hen ja TDM:ään perustuvan terapeuttisen säädön kenttähyödyllisyyden arvioimiseksi.

Kohdepopulaatio on naiiveja HIV-positiivisia potilaita, joilla antiretroviraalisen hoidon aloittaminen on perusteltua hoitavan lääkärin kriteerien ja voimassa olevien antiretroviraalisen hoidon paikallisten ohjeiden mukaan ja efavirentsi tai atatsanaviiri sisällytetään terapeuttiseen yhdistelmään.

Ehdokkaat viidestä Argentiinan keskuksesta kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen tietoisen suostumusprosessin kautta, jonka jälkeen potilaat satunnaistetaan johonkin seuraavista haaroista:

• Hoitostandardi (SOC): ilman farmakologista riittävyyttä
• Farmakologinen riittävyys (PA): PG-indeksin ja TDM-tulosten perusteella Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä satunnaislukusekvenssiä, johon on rajoitettu pääsy jokaisen uuden potilaan liittämisen yhteydessä, mikä täyttää satunnaistusprosessin molemmat osat (satunnainen määrittäminen ja allokoinnin piilottaminen)

Seuranta:

Tutkimukseen osallistuvat potilaat aloittavat antiretroviraalisen yhdistelmähoidon 2 viikon kuluessa ilmoittautumisesta.

Kaikilta potilailta otetaan verinäyte satunnaistuskäynneillä PG-analyysiä varten. Kaikilta PA-ryhmään kuuluvilta potilailta näyte käsitellään välittömästi, ja tavoitteena on saada PG-tulokset ja sitä seuraava indeksi 10 päivän kuluessa. Heti kun tulokset ovat saatavilla, yksi projektitiimin jäsenistä ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin ehdottaakseen vastaavaa annostuksen säätöä, joka tulee dokumentoida potilastaulukkoon. PG-analyysi suoritetaan kerran kullekin potilaalle.

SOC-ryhmän potilailta otetut näytteet säilytetään DNA:n erottamisen jälkeen.

Viruksen genotyyppitesti ennen hoidon aloittamista suoritetaan lääkärin harkinnan mukaan.

PA-haaraan kuuluvilla potilailla on TDM tämän aikataulun mukaisesti: päivä +14 (±3), +28 (±3) ja +168 (±3). Jos arvo on poikkeava (terapeuttisen alueen ulkopuolella), muokkaamme reseptiä seuraavien suositusten mukaisesti:

Taulukko 2. Lääkeannoksen säätäminen TDM-tulosten mukaan Antiretroviraalinen lääke Tulos Muutos reseptissä Efavirentsi: Jos ylittää terapeuttisen alueen, pienennä annosta 200 mg:aan/vrk Efavirentsi: Jos terapeuttisen alueen alapuolella, nosta annos 800 mg:aan/vrk tai vaihda resepti toinen lääke Atatsanaviiri: Jos terapeuttisen alueen yläpuolella, lopeta ritonaviiri tai harkitse lääkemääräyksen vaihtamista Atatsanaviiri: Jos terapeuttisen alueen alapuolella, lisää ritonaviiria tai harkitse lääkemääräyksen vaihtamista Annoksen muuttamisen jälkeen uusi TDM-määritys tehdään viikon sisällä.

Kaikkia ilmoittautuneita potilaita seurataan vuoden ajan. Interventioiden teho/turvallisuusanalyysi tehdään 48 viikon kuluttua.

Ensimmäisen käynnin ja antiretroviraalisen hoidon aloittamisen jälkeen potilailla on 3 käyntiä vuoden sisällä. Jokaisella käynnillä teemme fyysisen tutkimuksen ja lääketieteellisen haastattelun, jossa keskitytään haittatapahtumiin ja elämänlaatuun kyselylomakkeella.

Elämänlaatua arvioidaan validoidulla kyselylomakkeella FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Seurantaaikataulu (molemmat haarat) Potilaiden seuranta suoritetaan hoidon standardien mukaisesti näille potilaille, joilla on HIV-viruskuorma ja CD4+-lymfosyyttimääritykset 4 kuukauden välein (±1 kuukausi). Koska HIV-viruskuorman määrityksen tulokset ovat osa tutkimuksen tehokkuutta, protokolla kattaa kokonaan uutto-/käsittelymaksun, samoin kuin TDM- ja PG-määritykset.

Lääkkeet Edellyttäen, että hoidon aloittamisen ja hoitosuunnitelman valinnan päättää potilaan lääkäri ja koska tutkimuksen tavoitteena on arvioida hoitosuunnitelmaa, nämä lääkkeet toimitetaan tavallisella maksuttomalla paikallisella jakelujärjestelmällä. . Tästä hankkeesta ei aiheudu lisäkustannuksia, ja sen odotetaan tuovan taloudellisia säästöjä terveydenhuoltojärjestelmälle.