个体化抗逆转录病毒疗法 (IAT)

I) 总体目标 确定药物基因组学 (PG) 分析和治疗药物监测 (TDM) 对选择合适剂量的依非韦伦或阿扎那韦用于未接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者的总体影响。

II) 具体目标和工作假设 确定 PG 和 TDM 在确定一线抗逆转录病毒疗法的有效性、安全性和成本/效益方面的作用，该疗法包含依非韦伦或阿扎那韦，用于未接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者。

二 b. 工作假设 依非韦伦或阿扎那韦的药物基因组学分析和治疗药物监测剂量调整在初治 HIV 感染患者的初始抗逆转录病毒治疗中的疗效非劣效性，提高了安全性，并显示出比标准方法更好的成本/效果概况无需调整剂量。

III) 背景 III a.简介 联合抗逆转录病毒疗法以医学史上前所未有的方式改变了 HIV 感染的自然病程。

如今，慢性逆转录病毒感染者的预期寿命和获得治疗的机会与普通人群相似。 抗逆转录病毒疗法的有效性和安全性以及病毒存在时慢性炎症造成的损害最近导致人们考虑更早地开始抗逆转录病毒疗法。

尽管目前可用的药物在减少病毒载量的有效性和速度上可能存在细微差异，但所有推荐的一线治疗抗逆转录病毒组合都被认为同样有效。 然而，抗逆转录病毒治疗存在困难。 除了大多数提供药物的国家的国家健康计划所涵盖的费用之外，治疗的成功还需要高度的依从性，这与耐受性和副作用的最小化有关。

选择合适的药物不应仅局限于治疗成分的选择，还应包括每种药物的剂量和给药建议，目前以标准和统一方式管理的方面不考虑每个患者的特殊特征。

大多数抗逆转录病毒药物出现在抗击流行病的治疗中，已经商业化，只需要最少的信息来证明药物的有效性和安全性。 接下来，在上市后阶段仍在收集大量信息。 此外，最初的阿扎那韦获批开发研究是在未感染 HIV 的患者中进行的，没有利托那韦加强。

参与抗逆转录病毒清除的代谢途径已明确定义，并且编码参与这些途径和药物跨膜转运的酶的基因变异是已知的。 即使考虑到这些变化，对于其中许多药物，已经建立了定义参考治疗范围的明确剂量-反应关系。

药物基因组学和治疗药物监测都可能有助于通过剂量优化在不同慢性病中进行个体化治疗，并且与较低的浓度依赖性毒性风险和可能更高的疗效相关。

三 b. 适用性 在大多数拉丁美洲国家，大约三分之二的一线抗逆转录病毒组合包括两种核苷（酸）逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂，主要是依非韦伦。

其他患者接受基于蛋白酶抑制剂的方案治疗，该方案主要包括利托那韦增强的阿扎那韦或洛匹那韦。

抗逆转录病毒治疗的疗效很高，治疗目标是使所有患者的病毒载量都检测不到。 然而，与耐受性和安全性相关的不可预测的情况可能导致很大一部分初始抗逆转录病毒组合（20% 至 45%）的修改或中断。

基于 PG 和 TDM 的指导可能有助于识别具有较高不耐受或毒性风险的患者，并允许初始剂量和随后的剂量学调整以成功维持药物的效用并将不良影响降至最低。

三 C.遗传多态性 PG 是研究与个体药物反应相关的遗传变异。 转运蛋白、代谢酶和受体表达的变异性是多因素的，但主要取决于遗传因素。

这些遗传因素之间存在不同的遗传变异，可能涉及细胞 DNA 的广泛部分。 然而，最常见的变异是单核苷酸多态性 (SNP)。

编码转运蛋白、代谢酶或药物受体的基因可能会显示不同的等位基因变异，这些变异可能会影响相应蛋白质产物的表达。对这些多态性的研究可能会预测特定药理过程的行为，并且多态性可用于表征患者。 例如，就生物转化酶而言，患者可被表征为缓慢或超快速代谢者。 修改剂量或给药间隔以获得理想的药物血浆浓度范围是个体化处方模型的主要目标。

对于绝大多数药物，一种代谢酶的基因型分析不足以表征患者的完整遗传变异性。在不久的将来，对转运蛋白和受体基因潜在多态性的研究将有助于更好地理解药物基因组学药物选择对靶向治疗模型的影响。 与此同时，对于大多数治疗领域，目前的知识允许采用专注于避免药物毒性的药物基因组学方法。

IV) 假设和一般方法 IV a．简介 目前可用的一线抗逆转录病毒治疗通常以固定剂量给药，而不考虑不同成年患者的药代动力学特性。 有助于识别这些个体特征的有用工具的可能性可能允许从安全和经济角度来看都有益的剂量适当。

从这个意义上说，PG 和 TDM 的组合可以安全地减少依非韦伦的剂量或在选定的患者中无需加强剂而使用阿扎那韦。

在病例系列和多中心队列中，有许多关于依非韦伦潜在安全剂量减少和使用阿扎那韦而不加利托那韦加强剂量的出版物，为前瞻性临床试验提供了额外的支持。

四 b. 变量和测试 作为一线抗逆转录病毒组合的主要组成部分，治疗个体化将集中在依非韦伦和阿扎那韦上。 这一决定基于两个方面：依非韦伦和阿扎那韦是最常与核苷类似物联合使用的药物，并且在队列研究中，这些药物已被最清楚地确定为因遗传相关毒性而停药。

依法韦仑的 PG：CYP2B6 (rs3745274)、CYP2A6 (rs28399433/rs8192726)、CYP3A4 (rs4646437)、CYP3A4*1B 和 ABCB1 (rs1045642) 的多态性。 对于阿扎那韦：UGT1A1 (rs8175347)、ABCB1 (rs10456542) 的多态性，类固醇和外源性受体 NR1 2 (rs2472677) 的多态性，依法韦仑 (EFV) 和阿扎那韦 (ATV) 的 TDM：具有二极管排列和质量/质量检测的 UPLC。

V) 研究设计和方法 将进行一项随机前瞻性临床研究，以评估基于 PG 和 TDM 的治疗调整的现场效用。

目标人群将是未感染 HIV 的患者，根据主治医师的标准和现行的抗逆转录病毒治疗当地指南，有必要开始抗逆转录病毒治疗，治疗组合中将包括依非韦伦或阿扎那韦。

来自阿根廷五个中心的候选人将被邀请通过知情同意程序参与这项研究，之后患者将被随机分配到以下一组：

• 护理标准 (SOC)：没有药理学充分
• 药理学充分性 (PA)：根据 PG 指数和 TDM 结果，将使用随机数序列进行随机化，每个新患者纳入时访问受限，从而满足随机化过程的两个组成部分（随机分配和分配隐藏）

跟进：

纳入研究的患者将在入组后 2 周内启动抗逆转录病毒联合方案。

所有患者都将在随机访问时抽取血样进行 PG 分析。 对于所有纳入PA组的患者，样本将立即处理，目的是在10天内获得PG结果和后续指标。 一旦获得结果，项目团队的一名成员将联系主治医师提出相应的剂量调整建议，这应记录在患者的病历中。 将对每位患者进行一次 PG 分析。

从 SOC 组患者获得的样本将在 DNA 提取后保存。

治疗开始前的病毒基因分型测试将由医生决定。

PA 组中的患者将根据此时间表进行 TDM：+14 (±3) 天、+28 (±3) 和 +168 (±3) 天。 如果出现异常值（超出治疗范围），我们将根据以下建议着手调整处方：

表 2. 根据 TDM 结果调整药物剂量 抗逆转录病毒药物 结果 处方变更 依法韦仑：如果高于治疗范围，将剂量减少至 200 mg/d 依法韦仑：如果低于治疗范围，则将剂量增加至 800 mg mg/d 或将处方改为另一种药物 阿扎那韦：如果超过治疗范围，停用利托那韦或考虑改变药物处方 阿扎那韦：如果低于治疗范围，加用利托那韦或考虑改变药物处方 剂量修改后，将在一周内进行新的 TDM 测定。

所有登记的患者将被随访一年。 干预措施的有效性/安全性分析将在 48 周后进行。

在初次就诊和抗逆转录病毒治疗开始后，患者将在一年内进行 3 次就诊。 在每次访问期间，我们将使用问卷进行身体检查和医学访谈，重点关注不良事件和生活质量。

生活质量将使用经过验证的问卷 FAHI（人类免疫缺陷病毒感染的功能评估）进行评估。

-随访时间表（双臂） 患者随访将按照这些患者的护理标准进行，每 4 个月（±1 个月）进行一次 HIV 病毒载量和 CD4+ 淋巴细胞测定。 由于 HIV 病毒载量测定的结果是研究疗效结果的一部分，提取/处理费用将完全由协议支付，类似于 TDM 和 PG 测定的管理。

药物 如果治疗的开始和治疗计划的选择是由患者的医生选择的，并且由于研究的目的是评估治疗计划，这些药物将由通常的免费本地递送系统提供. 该项目不会产生任何额外费用，并有望为卫生系统节省经济开支。