Individualisierte antiretrovirale Therapie (IAT)

I) Allgemeine Ziele Ermittlung der Gesamtwirkung der pharmakogenomischen (PG) Analyse und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung (TDM) für die Auswahl der richtigen Dosis von Efavirenz oder Atazanavir bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten haben.

II) Spezifische Ziele und Arbeitshypothese Stellen Sie den Nutzen von PG und TDM bei der Bestimmung der Wirksamkeit, Sicherheit und Kosten/Wirksamkeit einer antiretroviralen Erstlinientherapie fest, die entweder Efavirenz oder Atazanavir enthält, bei Patienten mit HIV-Infektion, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten haben.

II b. Arbeitshypothese: Pharmakogenomische Analyse und therapeutische Arzneimittelüberwachung. Dosisanpassung von Efavirenz oder Atazanavir bei der anfänglichen antiretroviralen Behandlung von naiven Patienten mit HIV-Infektion ist hinsichtlich der Wirksamkeit nicht unterlegen, weist eine verbesserte Sicherheit auf und zeigt ein besseres Kosten-/Wirksamkeitsprofil als der Standardansatz ohne Dosisanpassung.

III) Hintergrund III a. Einleitung Die antiretrovirale Kombinationstherapie hat den natürlichen Verlauf einer HIV-Infektion in einer in der Medizingeschichte beispiellosen Weise verändert.

Heutzutage ähneln die Lebenserwartung von Menschen mit einer chronischen retroviralen Infektion und der Zugang zu Behandlung denen der Allgemeinbevölkerung. Die Wirksamkeit und Sicherheit der antiretroviralen Therapie sowie die Schäden, die durch chronische Entzündungen in Gegenwart des Virus verursacht werden, haben in letzter Zeit zu Überlegungen geführt, eine antiretrovirale Therapie früher einzuleiten.

Obwohl es zwischen den derzeit verfügbaren Medikamenten geringfügige Unterschiede in der Wirksamkeit und Geschwindigkeit der Viruslastreduktion geben kann, gelten alle empfohlenen antiretroviralen Kombinationen für die Erstlinientherapie als gleich wirksam. Dennoch bereiten antiretrovirale Behandlungen Schwierigkeiten. Über die Kosten hinaus, die in den meisten Ländern, die Medikamente anbieten, durch nationale Gesundheitsprogramme abgedeckt werden, erfordert der Behandlungserfolg ein hohes Maß an Therapietreue, was mit der Verträglichkeit und der Minimierung von Nebenwirkungen einhergeht.

Die Auswahl eines geeigneten Arzneimittels sollte sich nicht nur auf die Auswahl der Komponenten der Therapie beschränken, sondern auch die Dosierungs- und Verabreichungsempfehlungen für jedes Arzneimittel umfassen, Aspekte, die derzeit standardmäßig und einheitlich gehandhabt werden und die nicht berücksichtigt werden Besonderheiten jedes Patienten.

Die meisten antiretroviralen Medikamente kommen in Therapeutika zur Bekämpfung einer Pandemie vor und wurden mit den minimalen Informationen kommerzialisiert, die zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente erforderlich sind. Im Anschluss daran werden in der Post-Marketing-Phase noch viele Informationen gesammelt. Darüber hinaus wurden die ursprünglichen Entwicklungsstudien zur Zulassung von Atazanavir ohne Ritonavir-Boosterung bei unbehandelten Patienten mit HIV-Infektion durchgeführt.

Die Stoffwechselwege, die an der antiretroviralen Clearance beteiligt sind, sind gut definiert, und die Variationen in den Genen, die die Enzyme kodieren, die an diesen Wegen und dem Transmembrantransport von Arzneimitteln beteiligt sind, sind bekannt. Selbst unter Berücksichtigung dieser Variationen wurde für viele dieser Arzneimittel eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung ermittelt, die therapeutische Referenzbereiche definiert.

Sowohl die pharmakogenomische als auch die therapeutische Arzneimittelüberwachung können durch Dosierungsoptimierung zur Individualisierung der Therapie bei verschiedenen chronischen Erkrankungen beitragen und sind mit einem geringeren Risiko einer konzentrationsabhängigen Toxizität und möglicherweise einer höheren Wirksamkeit verbunden.

III b. Anwendbarkeit In den meisten lateinamerikanischen Ländern umfassen etwa zwei Drittel der antiretroviralen Erstlinienkombinationen zwei nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und einen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor, hauptsächlich Efavirenz.

Die anderen Patienten werden mit einem auf Proteaseinhibitoren basierenden Schema behandelt, das hauptsächlich Atazanavir oder mit Ritonavir verstärktes Lopinavir umfasst.

Die Wirksamkeit antiretroviraler Behandlungen ist hoch und das therapeutische Ziel besteht darin, bei allen Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast zu erreichen. Unvorhersehbare Umstände in Bezug auf Verträglichkeit und Sicherheit könnten jedoch dazu führen, dass ein erheblicher Teil der anfänglichen antiretroviralen Kombinationen (zwischen 20 % und bis zu 45 %) geändert oder unterbrochen wird.

Auf PG und TDM basierende Leitlinien können bei der Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für Unverträglichkeiten oder Toxizität hilfreich sein und sowohl die anfängliche Dosierung als auch nachfolgende Dosierungsanpassungen ermöglichen, um den Nutzen der Arzneimittel erfolgreich aufrechtzuerhalten und unerwünschte Wirkungen zu minimieren.

III. Jh. Genetische Polymorphismen PG ist die Untersuchung genetischer Variationen im Zusammenhang mit individuellen Arzneimittelreaktionen. Die Variabilität in der Expression von Transportern, metabolisierenden Enzymen und Rezeptoren ist multifaktoriell, hängt jedoch hauptsächlich von genetischen Faktoren ab.

Unter diesen Erbfaktoren gibt es verschiedene genetische Varianten, die große Teile der zellulären DNA betreffen können. Die häufigsten Variationen sind jedoch Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs).

Gene, die Transporter, metabolisierende Enzyme oder Arzneimittelrezeptoren kodieren, können verschiedene Allelvarianten aufweisen, die sich auf die Expression der entsprechenden Proteinprodukte auswirken könnten. Die Untersuchung dieser Polymorphismen könnte das Verhalten eines bestimmten pharmakologischen Prozesses vorhersagen, und Polymorphismen könnten zur Charakterisierung von Patienten verwendet werden. Beispielsweise könnten Patienten in Bezug auf Biotransformationsenzyme als langsame oder ultraschnelle Metabolisierer charakterisiert werden. Das Hauptziel eines individualisierten Verschreibungsmodells besteht darin, die Dosis oder das Dosierungsintervall zu ändern, um einen gewünschten Plasmakonzentrationsbereich eines Arzneimittels zu erreichen.

Für die überwiegende Mehrheit der Medikamente reicht die genotypische Analyse eines metabolisierenden Enzyms nicht aus, um die vollständige genetische Variabilität eines Patienten zu charakterisieren. In naher Zukunft werden Studien zu potenziellen Polymorphismen in den Genen von Transportern und Rezeptoren zu einem besseren Verständnis der Pharmakogenomie führen Einfluss der Arzneimittelauswahl in einem gezielten Therapiemodell. Für die meisten Therapiegebiete lässt der aktuelle Wissensstand inzwischen einen pharmakogenomischen Ansatz zu, der auf die Vermeidung der Toxizität von Arzneimitteln ausgerichtet ist.

IV) Hypothese und allgemeine Methodik IV a. Einleitung Die derzeit verfügbare antiretrovirale Erstlinienbehandlung wird in der Regel in festen Dosen verabreicht, ohne die pharmakokinetischen Besonderheiten verschiedener erwachsener Patienten zu berücksichtigen. Die Möglichkeit eines nützlichen Tools, das bei der Identifizierung dieser individuellen Merkmale helfen kann, könnte eine Dosierungsanpassung ermöglichen, die sowohl aus Sicherheits- als auch aus wirtschaftlicher Sicht vorteilhaft ist.

In diesem Sinne kann eine Kombination aus PG und TDM bei ausgewählten Patienten eine sichere Reduzierung der Efavirenz-Dosis oder die Verabreichung von Atazanavir ohne Auffrischimpfung ermöglichen.

Es gibt eine Reihe von Veröffentlichungen zur potenziell sicheren Dosisreduktion von Efavirenz und der Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir-Booster bei einigen Patienten sowohl in Fallserien als auch in multizentrischen Kohorten, was zusätzliche Unterstützung für eine prospektive klinische Studie bietet.

IV b. Variablen und Tests Als Hauptbestandteile antiretroviraler Erstlinienkombinationen wird sich die therapeutische Individualisierung auf Efavirenz und Atazanavir konzentrieren. Diese Entscheidung basiert auf zwei Aspekten: Efavirenz und Atazanavir stellen die am häufigsten verwendeten Medikamente in Verbindung mit Nukleosidanaloga dar, und in Kohortenstudien wurde am deutlichsten festgestellt, dass diese Medikamente durch Abbrüche aufgrund genetisch bedingter Toxizitäten beeinträchtigt werden.

PG für Efavirenz: Polymorphismen von CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4 (rs4646437), CYP3A4*1B und ABCB1 (rs1045642). Für Atazanavir: Polymorphismen von UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), Polymorphismen des Steroid- und Xenobiotikarezeptors NR1 2 (rs2472677) TDM für Efavirenz (EFV) und Atazanavir (ATV): UPLC mit Diodenanordnung und Masse/Masse-Detektion.

V) Forschungsdesign und -methoden Eine randomisierte prospektive klinische Studie wird durchgeführt, um den Feldnutzen der therapeutischen Anpassung basierend auf PG und TDM zu bewerten.

Die Zielpopulation besteht aus naiven HIV-positiven Patienten, bei denen der Beginn einer antiretroviralen Behandlung gemäß den Kriterien des behandelnden Arztes und den aktuellen lokalen Richtlinien zur antiretroviralen Behandlung gerechtfertigt ist. Efavirenz oder Atazanavir werden in die therapeutische Kombination einbezogen.

Kandidaten aus fünf Zentren in Argentinien werden im Rahmen eines Einwilligungsverfahrens zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Anschließend werden die Patienten in einen der folgenden Arme randomisiert:

• Standard of Care (SOC): ohne pharmakologische Eignung
• Mit pharmakologischer Angemessenheit (PA): basierend auf dem PG-Index und den TDM-Ergebnissen. Die Randomisierung wird unter Verwendung einer Zufallszahlenfolge mit eingeschränktem Zugriff bei jeder neuen Patientenaufnahme durchgeführt und erfüllt beide Komponenten des Randomisierungsprozesses (zufällige Zuweisung und Verschleierung der Zuordnung).

Nachverfolgen:

Die in die Studie einbezogenen Patienten beginnen ihr antiretrovirales Kombinationsschema innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme.

Allen Patienten wird bei Randomisierungsbesuchen eine Blutprobe zur PG-Analyse entnommen. Für alle im PA-Arm enthaltenen Patienten wird die Probe sofort verarbeitet, mit dem Ziel, die PG-Ergebnisse und den anschließenden Index innerhalb von 10 Tagen zu erhalten. Sobald die Ergebnisse vorliegen, wird sich ein Mitglied des Projektteams mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen, um eine entsprechende Dosisanpassung vorzuschlagen, die in der Patientenakte dokumentiert werden sollte. Die PG-Analyse wird für jeden Patienten einmal durchgeführt.

Die von den Patienten der SOC-Gruppe entnommenen Proben werden nach der DNA-Extraktion gelagert.

Vor Beginn der Behandlung wird nach Ermessen des Arztes ein viraler Genotypisierungstest durchgeführt.

Die im PA-Arm enthaltenen Patienten erhalten einen TDM gemäß diesem Zeitplan: Tag +14 (±3), +28 (±3) und +168 (±3). Wenn ein abnormaler Wert vorliegt (außerhalb des therapeutischen Bereichs), werden wir die Verschreibung gemäß den folgenden Empfehlungen anpassen:

Tabelle 2. Anpassung der Arzneimitteldosis entsprechend den TDM-Ergebnissen Antiretrovirales Arzneimittel Ergebnis Änderung der Verschreibung Efavirenz: Wenn über dem therapeutischen Bereich, reduzieren Sie die Dosis auf 200 mg/Tag. Efavirenz: Wenn unter dem therapeutischen Bereich, erhöhen Sie die Dosis auf 800 mg mg/Tag oder ändern Sie die Verschreibung auf ein anderes Medikament Atazanavir: Bei Überschreitung des therapeutischen Bereichs Ritonavir absetzen oder eine Änderung der Arzneimittelverschreibung in Betracht ziehen. Atazanavir: Bei Unterschreitung des therapeutischen Bereichs Ritonavir hinzufügen oder eine Änderung der Arzneimittelverschreibung in Betracht ziehen. Nach der Änderung der Dosierung wird innerhalb einer Woche eine neue TDM-Bestimmung durchgeführt.

Alle eingeschriebenen Patienten werden ein Jahr lang beobachtet. Die Wirksamkeits-/Sicherheitsanalyse der Interventionen wird nach 48 Wochen durchgeführt.

Nach dem ersten Besuch und dem Beginn der antiretroviralen Behandlung erhalten die Patienten innerhalb eines Jahres drei Besuche. Bei jedem Besuch führen wir eine körperliche Untersuchung und ein medizinisches Interview durch, bei dem wir uns mithilfe eines Fragebogens auf unerwünschte Ereignisse und die Lebensqualität konzentrieren.

Die Lebensqualität wird anhand eines validierten Fragebogens, FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection), bewertet.

-Follow-up-Zeitplan (beide Arme) Die Nachsorge der Patienten erfolgt gemäß dem Pflegestandard für diese Patienten mit HIV-Viruslast und CD4+-Lymphozytenbestimmungen alle 4 Monate (± 1 Monat). Da die Ergebnisse der Bestimmung der HIV-Viruslast Teil des Wirksamkeitsergebnisses der Studie sind, wird die Extraktions-/Verarbeitungsgebühr vollständig durch das Protokoll abgedeckt, ähnlich wie bei der Verwaltung der TDM- und PG-Bestimmungen.

Medikamente Vorausgesetzt, dass der Beginn der Behandlung und die Auswahl des Therapieplans vom Arzt des Patienten festgelegt werden und das Ziel der Studie darin besteht, den Therapieplan zu evaluieren, werden diese Medikamente über das übliche kostenlose örtliche Liefersystem bereitgestellt . Dieses Projekt wird keine zusätzlichen Kosten verursachen und dürfte wirtschaftliche Einsparungen für das Gesundheitssystem mit sich bringen.