Geïndividualiseerde antiretrovirale therapie (IAT)

I) Algemene doelstellingen Vaststellen van de algehele impact van farmacogenomische (PG) analyse en therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) voor de selectie van de juiste dosis efavirenz of atazanavir bij patiënten met een hiv-infectie die nog geen eerdere antiretrovirale behandeling hebben gekregen.

II) Specifieke doelstellingen en werkhypothese Vaststellen van het nut van PG en TDM bij het bepalen van de werkzaamheid, veiligheid en kosten/effectiviteit van een eerstelijns antiretrovirale therapie die efavirenz of atazanavir bevat bij patiënten met een HIV-infectie die nog geen eerdere antiretrovirale therapie hebben gekregen.

II b. Werkhypothese Farmacogenomische analyse en therapeutische geneesmiddelmonitoring dosisaanpassing van efavirenz of atazanavir bij de initiële antiretrovirale behandeling van naïeve patiënten met hiv-infectie is niet-inferieur wat betreft werkzaamheid, heeft verbeterde veiligheid en vertoont een beter kosten/effectiviteitsprofiel dan de standaardbenadering zonder dosisaanpassing.

III) Achtergrond III a. Inleiding Antiretrovirale combinatietherapie heeft het natuurlijke beloop van hiv-infectie op ongekende wijze in de medische geschiedenis gewijzigd.

Tegenwoordig lijkt de levensverwachting van mensen met een chronische retrovirale infectie en toegang tot behandeling op die van de algemene bevolking. De werkzaamheid en veiligheid van antiretrovirale therapie en de schade veroorzaakt door chronische ontsteking in aanwezigheid van het virus heeft recentelijk geleid tot de overweging om eerder met antiretrovirale therapie te beginnen.

Hoewel er subtiele verschillen kunnen zijn in de effectiviteit en snelheid van de vermindering van de virale belasting tussen de momenteel beschikbare geneesmiddelen, worden alle aanbevolen antiretrovirale combinaties voor eerstelijnstherapie als even effectief beschouwd. Niettemin leveren antiretrovirale behandelingen moeilijkheden op. Afgezien van de kosten, die worden gedekt door nationale gezondheidsprogramma's in de meeste landen die medicijnen verstrekken, vereist het succes van de behandeling een hoge mate van therapietrouw, wat verband houdt met verdraagbaarheid en het minimaliseren van bijwerkingen.

Het selecteren van een geschikt medicijn moet niet alleen worden beperkt tot de selectie van de componenten van de therapie, maar het moet ook de doserings- en toedieningsaanbevelingen voor elk medicijn omvatten, aspecten die momenteel op een standaard en uniforme manier worden beheerd die geen rekening houden met de specifieke kenmerken van elke patiënt.

De meeste antiretrovirale geneesmiddelen, die verschijnen in therapieën om een ​​pandemie te bestrijden, zijn op de markt gebracht met de minimale informatie die nodig is om de werkzaamheid en veiligheid van de geneesmiddelen te bewijzen. Vervolgens wordt er nog veel informatie verzameld in de postmarketingfase. Bovendien werden de oorspronkelijke ontwikkelingsstudies voor de goedkeuring van atazanavir uitgevoerd zonder ritonavir-boosting bij naïeve patiënten met hiv-infectie.

De metabolische routes die deelnemen aan antiretrovirale klaring zijn goed gedefinieerd en de variaties in de genen die coderen voor de enzymen die betrokken zijn bij deze routes en het transmembraantransport van geneesmiddelen zijn bekend. Zelfs als we deze variaties in overweging nemen, is er voor veel van deze geneesmiddelen een duidelijke dosis-responsrelatie vastgesteld die therapeutische referentiebereiken definieert.

Zowel farmacogenomische als therapeutische medicijnmonitoring kan bijdragen aan de individualisering van de therapie bij verschillende chronische aandoeningen door middel van doseringsoptimalisatie en wordt in verband gebracht met een lager risico op concentratieafhankelijke toxiciteit en mogelijk een grotere werkzaamheid.

III b. Toepasbaarheid In de meeste Latijns-Amerikaanse landen bevat ongeveer tweederde van de eerstelijns antiretrovirale combinaties twee nucleos(t)ides reverse transcriptaseremmers en een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer, voornamelijk efavirenz.

De andere patiënten worden behandeld met een op proteaseremmers gebaseerd regime dat voornamelijk bestaat uit atazanavir of lopinavir geboost met ritonavir.

De werkzaamheid van antiretrovirale behandelingen is hoog en het therapeutische doel is om bij alle patiënten een niet-detecteerbare virale lading te bereiken. Onvoorspelbare omstandigheden met betrekking tot verdraagbaarheid en veiligheid kunnen echter leiden tot de wijziging of onderbreking van een aanzienlijk deel van de initiële antiretrovirale combinaties (tussen 20% en maximaal 45%).

Richtlijnen op basis van PG en TDM kunnen helpen bij het identificeren van patiënten met een hoger risico op intolerantie of toxiciteit en maken zowel initiële dosering als daaropvolgende doseringsaanpassingen mogelijk om het nut van de geneesmiddelen met succes te behouden en ongewenste effecten te minimaliseren.

III c. Genetische polymorfismen PG is de studie van genetische variaties gerelateerd aan individuele geneesmiddelreacties. De variabiliteit in de expressie van transporters, metaboliserende enzymen en receptoren is multifactorieel, maar hangt voornamelijk af van genetische factoren.

Er zijn verschillende genetische varianten onder deze erfelijke factoren, waarbij grote delen van het cellulaire DNA betrokken kunnen zijn. De meest voorkomende variaties zijn echter single nucleotide polymorphisms (SNP's).

Genen die coderen voor transporters, metaboliserende enzymen of geneesmiddelreceptoren kunnen verschillende allelvarianten vertonen die de expressie van de corresponderende eiwitproducten kunnen beïnvloeden. De studie van deze polymorfismen zou het gedrag van een specifiek farmacologisch proces kunnen voorspellen, en polymorfismen zouden kunnen worden gebruikt om patiënten te karakteriseren. Patiënten kunnen bijvoorbeeld worden gekarakteriseerd als langzame of ultrasnelle metaboliseerders met betrekking tot biotransformatie-enzymen. Het aanpassen van de dosis of het doseringsinterval om een ​​gewenst plasmaconcentratiebereik van een geneesmiddel te verkrijgen, is het belangrijkste doel van een geïndividualiseerd voorschrijfmodel.

Voor de overgrote meerderheid van geneesmiddelen is genotypische analyse van één metaboliserend enzym niet voldoende om de volledige genetische variabiliteit van een patiënt te karakteriseren. In de nabije toekomst zullen studies naar mogelijke polymorfismen in de genen van transporters en receptoren een beter begrip opleveren van de impact van medicijnselectie in een gericht therapeutisch model. Voor de meeste therapeutische gebieden maakt de huidige kennis ondertussen een farmacogenomische benadering mogelijk die gericht is op het vermijden van toxiciteit van geneesmiddelen.

IV) Hypothese en algemene methodologie IV a. Inleiding De momenteel beschikbare eerstelijns antiretrovirale behandeling wordt gewoonlijk toegediend in vaste doses zonder rekening te houden met de farmacokinetische bijzonderheden van verschillende volwassen patiënten. De mogelijkheid van een nuttig hulpmiddel dat kan helpen bij de identificatie van deze individuele kenmerken kan een adequate dosering mogelijk maken die gunstig is vanuit zowel veiligheids- als economisch oogpunt.

In die zin kan een combinatie van PG en TDM een veilige verlaging van de dosis efavirenz of de toediening van atazanavir zonder booster bij geselecteerde patiënten mogelijk maken.

Er zijn een aantal publicaties over de potentieel veilige dosisverlaging van efavirenz en het gebruik van atazanavir zonder ritonavir-booster bij sommige patiënten, zowel in casusreeksen als in multicenter cohorten, die aanvullende ondersteuning bieden voor een prospectieve klinische studie.

IV b. Variabelen en tests Als primaire componenten van eerstelijns antiretrovirale combinaties, zal de therapeutische individualisering gericht zijn op efavirenz en atazanavir. Deze beslissing is gebaseerd op twee aspecten: efavirenz en atazanavir zijn de meest gebruikte geneesmiddelen in combinatie met nucleoside-analogen, en in cohortstudies is duidelijk vastgesteld dat deze geneesmiddelen worden aangetast door stopzettingen als gevolg van genetisch gerelateerde toxiciteit.

PG voor Efavirenz: polymorfismen van CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B en ABCB1 (rs1045642). Voor atazanavir: Polymorfismen van UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorfismen van de steroïde en xenobiotische receptor NR1 2 (rs2472677) TDM voor Efavirenz (EFV) en Atazanavir (ATV): UPLC met diode-opstelling en massa/massadetectie.

V) Onderzoeksopzet en -methoden Er zal een gerandomiseerde prospectieve klinische studie worden uitgevoerd om de bruikbaarheid in het veld van de therapeutische aanpassing op basis van PG en TDM te evalueren.

De beoogde populatie bestaat uit naïeve hiv-positieve patiënten bij wie het starten van een antiretrovirale behandeling gerechtvaardigd is volgens de criteria van de behandelende arts en de huidige lokale richtlijnen voor antiretrovirale behandeling, en efavirenz of atazanavir zal in de therapeutische combinatie worden opgenomen.

Kandidaten uit vijf centra in Argentinië zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie via een proces van geïnformeerde toestemming, waarna patiënten willekeurig worden ingedeeld in een van de volgende armen:

• Standard of Care (SOC): zonder farmacologische adequaatheid
• Met farmacologische adequaatheid (PA): op basis van de PG-index en TDM-resultaten Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een willekeurige nummerreeks met beperkte toegang bij elke nieuwe opname van een patiënt, waarbij aan beide componenten van het randomisatieproces wordt voldaan (willekeurige toewijzing en verborgen toewijzing)

Opvolgen:

Patiënten die in de studie zijn opgenomen, starten hun antiretrovirale combinatieschema binnen 2 weken na inschrijving.

Bij alle patiënten wordt tijdens randomisatiebezoeken een bloedmonster afgenomen voor PG-analyse. Voor alle patiënten in de PA-arm wordt het monster onmiddellijk verwerkt, met als doel de PG-resultaten en de daaropvolgende index binnen 10 dagen te verkrijgen. Zodra de resultaten beschikbaar zijn, zal een lid van het projectteam contact opnemen met de behandelend arts om de bijbehorende doseringsaanpassing voor te stellen, die in het patiëntendossier moet worden gedocumenteerd. PG-analyse zal eenmaal voor elke patiënt worden uitgevoerd.

De monsters verkregen van de patiënten in de SOC-groep worden na DNA-extractie bewaard.

Voorafgaand aan de start van de behandeling zal een virale genotyperingstest worden uitgevoerd naar goeddunken van de arts.

De patiënten in de PA-arm krijgen een TDM volgens dit schema: dag +14 (±3), +28 (±3) en +168 (±3). Als er een abnormale waarde is (buiten het therapeutische bereik), gaan we over tot het aanpassen van het voorschrift volgens de volgende aanbevelingen:

Tabel 2. Aanpassing van de geneesmiddeldosis volgens de TDM-resultaten Antiretroviraal geneesmiddel Resultaat Wijziging in voorschrift Efavirenz: indien boven therapeutisch bereik, dosis verlagen tot 200 mg/dag Efavirenz: indien beneden therapeutisch bereik, dosis verhogen tot 800 mg mg/dag of voorschrift wijzigen in een ander geneesmiddel Atazanavir: Indien boven therapeutisch bereik stop met ritonavir of overweeg om medicatievoorschrift te wijzigen Atazanavir: Indien beneden therapeutisch bereik ritonavir toevoegen of overweeg om medicatievoorschrift te veranderen Na de dosisaanpassing zal binnen een week een nieuwe TDM-bepaling worden uitgevoerd.

Alle ingeschreven patiënten zullen gedurende een jaar worden gevolgd. De werkzaamheid/veiligheidsanalyse van de interventies wordt na 48 weken uitgevoerd.

Na het eerste bezoek en de start van de antiretrovirale behandeling krijgen de patiënten 3 bezoeken binnen een jaar. Tijdens elk bezoek zullen we een lichamelijk onderzoek en een medisch interview uitvoeren, gericht op bijwerkingen en de kwaliteit van leven met behulp van een vragenlijst.

De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met behulp van een gevalideerde vragenlijst, FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Follow-upschema (beide armen) De follow-up van de patiënt zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de zorgstandaard voor deze patiënten met hiv-virusbelasting en CD4+-lymfocytbepalingen om de 4 maanden (±1 maand). Omdat de resultaten van de hiv-virale belastingsbepaling deel uitmaken van de werkzaamheidsresultaten van het onderzoek, worden de extractie-/verwerkingskosten volledig gedekt door het protocol, vergelijkbaar met het beheer van de TDM- en PG-bepalingen.

Geneesmiddelen Op voorwaarde dat het begin van de behandeling en de selectie van het therapeutisch plan worden gekozen door de arts van de patiënt en omdat het doel van de studie is om het therapeutisch plan te evalueren, zullen deze geneesmiddelen worden verstrekt via het gebruikelijke gratis lokale leveringssysteem . Dit project brengt geen extra kosten met zich mee en zal naar verwachting economische besparingen opleveren voor het gezondheidssysteem.