개별화된 항레트로바이러스 요법 (IAT)

I) 일반 목적 이전에 항레트로바이러스 치료를 받지 않은 HIV 감염 환자에서 에파비렌즈 또는 아타자나비르의 적절한 용량 선택을 위한 약물유전체학(PG) 분석 및 치료 약물 모니터링(TDM)의 전반적인 영향을 확립합니다.

II) 특정 목표 및 작업 가설 이전에 항레트로바이러스 요법을 받은 적이 없는 HIV 감염 환자에서 에파비렌즈 또는 아타자나비르를 포함하는 1차 항레트로바이러스 요법의 효능, 안전성 및 비용/효과성을 결정하는 데 PG 및 TDM의 유용성을 확립합니다.

II 나. 작업 가설 HIV 감염 나이브 환자의 초기 항레트로바이러스 치료에서 에파비렌즈 또는 아타자나비르의 약물유전체학적 분석 및 치료 약물 모니터링 용량 조정은 효능 면에서 열등하지 않고, 안전성이 향상되었으며, 표준 접근법보다 더 나은 비용/효과 프로필을 보여줍니다. 용량 조절 없이.

III) 배경 III 가. 서론 병용 항레트로바이러스 요법은 병력에서 전례 없는 방식으로 HIV 감염의 자연사를 수정했습니다.

오늘날 만성 레트로바이러스 감염자의 평균 수명과 치료 접근성은 일반 인구와 비슷합니다. 항레트로바이러스 요법의 효능과 안전성, 바이러스 존재 하에서 만성 염증으로 인한 손상으로 인해 최근 항레트로바이러스 요법을 조기에 시작하는 것이 고려되고 있다.

현재 사용 가능한 약물 간에 바이러스 부하 감소의 효과와 속도에 미묘한 차이가 있을 수 있지만, 1차 요법에 권장되는 모든 항레트로바이러스 조합은 동등하게 효과적인 것으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 항레트로바이러스 치료에는 어려움이 있습니다. 약물을 제공하는 대부분의 국가에서 국민 건강 프로그램으로 보장되는 비용 외에도 치료 성공에는 높은 수준의 순응도가 필요하며 이는 내약성 및 부작용 최소화와 관련이 있습니다.

적절한 약물을 선택하는 것은 치료의 구성 요소 선택에 국한되어야 할 뿐만 아니라 각 약물에 대한 용량 및 투여 권장 사항도 포함해야 합니다. 각 환자의 특정 특성.

판데믹에 맞서기 위한 치료제로 등장한 대부분의 항레트로바이러스 약물은 약물의 효능과 안전성을 입증하는 데 필요한 최소한의 정보로 상용화됐다. 다음으로 시판 후 단계에서 여전히 많은 정보가 수집되고 있습니다. 또한 atazanavir의 승인을 위한 원래 개발 연구는 HIV 감염이 있는 나이브 환자에서 ritonavir 부스팅 없이 수행되었습니다.

항레트로바이러스 제거에 참여하는 대사 경로는 잘 정의되어 있으며 이러한 경로에 관여하는 효소를 코딩하는 유전자의 변이와 약물의 막횡단 수송이 알려져 있습니다. 이러한 변화를 고려하더라도 참조 치료 범위를 정의하는 명확한 용량-반응 관계가 이러한 많은 약물에 대해 확립되었습니다.

약물유전체학적 모니터링과 치료적 약물 모니터링은 모두 용량 최적화를 통해 다양한 만성 질환에서 치료의 개별화에 기여할 수 있으며 농도 의존적 ​​독성 위험 감소 및 잠재적으로 더 큰 효능과 관련이 있습니다.

III 나. 적용 가능성 대부분의 라틴 아메리카 국가에서 1차 항레트로바이러스 조합의 약 2/3에는 2개의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제와 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 주로 에파비렌즈가 포함됩니다.

다른 환자들은 주로 아타자나비르 또는 리토나비르로 강화된 로피나비르를 포함하는 프로테아제 억제제 기반 요법으로 치료됩니다.

항레트로바이러스 치료의 효능은 높으며 치료 목적은 모든 환자에서 감지할 수 없는 바이러스 부하를 달성하는 것입니다. 그러나 내약성 및 안전성과 관련된 예측할 수 없는 상황으로 인해 초기 항레트로바이러스 조합의 상당한 비율(20%~최대 45%)이 수정되거나 중단될 수 있습니다.

PG 및 TDM에 기반한 지침은 불내성 또는 독성 위험이 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며 초기 투약 및 후속 약량 조정을 통해 약물의 유용성을 성공적으로 유지하고 바람직하지 않은 효과를 최소화할 수 있습니다.

III 다. 유전적 다형성 PG는 개별 약물 반응과 관련된 유전적 변이에 대한 연구입니다. 수송체, 대사 효소 및 수용체 발현의 가변성은 다인자적이지만 주로 유전적 요인에 따라 달라집니다.

세포 DNA의 광범위한 부분을 포함할 수 있는 이러한 유전적 요인에는 서로 다른 유전적 변이가 있습니다. 그러나 가장 빈번한 변이는 단일 염기 다형성(SNP)입니다.

수송체, 대사 효소 또는 약물 수용체를 암호화하는 유전자는 해당 단백질 제품의 발현에 영향을 줄 수 있는 다른 대립형질 변이를 나타낼 수 있습니다. 이러한 다형성에 대한 연구는 특정 약리학적 과정의 행동을 예측할 수 있으며 다형성은 환자를 특성화하는 데 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 환자는 생체 변환 효소와 관련하여 느리거나 초고속 대사자로 특성화될 수 있습니다. 약물의 바람직한 혈장 농도 범위를 얻기 위해 용량 또는 투여 간격을 수정하는 것이 개별화된 처방 모델의 주요 목표입니다.

대부분의 약물의 경우 하나의 대사 효소에 대한 유전자형 분석은 환자의 완전한 유전적 다양성을 특성화하는 데 충분하지 않습니다. 표적 치료 모델에서 약물 선택의 영향. 그동안 대부분의 치료 분야에서 현재의 지식은 약물의 독성을 피하는 데 초점을 맞춘 약물유전체학적 접근을 허용합니다.

IV) 가설 및 일반적인 방법론 IV a. 서론 현재 이용 가능한 1차 항레트로바이러스 치료는 일반적으로 다양한 성인 환자의 약동학적 특성을 고려하지 않고 고정 용량으로 투여됩니다. 이러한 개별 특성을 식별하는 데 도움이 될 수 있는 유용한 도구의 가능성은 안전성과 경제적 관점 모두에서 유익한 용량 적정을 허용할 수 있습니다.

이러한 의미에서 PG와 TDM의 조합은 선택된 환자에서 efavirenz 용량의 안전한 감소 또는 추가 투여 없이 atazanavir 투여를 허용할 수 있습니다.

사례 시리즈 및 다기관 코호트 모두에서 일부 환자에서 리토나비어 부스팅 없이 에파비렌즈의 잠재적으로 안전한 용량 감소 및 아타자나비어 사용에 관한 많은 간행물이 있어 전향적 임상 시험에 대한 추가 지원을 제공합니다.

IV 나. 변수 및 테스트 1차 항레트로바이러스 조합의 주요 구성 요소로서 치료적 개별화는 efavirenz 및 atazanavir에 중점을 둘 것입니다. 이 결정은 두 가지 측면을 기반으로 합니다. efavirenz와 atazanavir는 뉴클레오사이드 유사체와 함께 가장 자주 사용되는 약물이며, 코호트 연구에서 이러한 약물은 유전 관련 독성으로 인한 중단으로 인해 손상되는 것으로 가장 명확하게 확인되었습니다.

Efavirenz에 대한 PG: CYP2B6(rs3745274), CYP2A6(rs28399433/rs8192726), CYP3A4(rs4646437), CYP3A4*1B 및 ABCB1(rs1045642)의 다형성. atazanavir의 경우: Efavirenz(EFV) 및 Atazanavir(ATV)에 대한 UGT1A1(rs8175347), ABCB1(rs10456542)의 다형성, 스테로이드 및 생체이물 수용체 NR1 2(rs2472677) TDM의 다형성: 다이오드 배열 및 질량/질량 검출이 있는 UPLC.

V) 연구 설계 및 방법 PG 및 TDM에 기초한 치료 조정의 현장 유용성을 평가하기 위해 무작위 전향적 임상 연구를 수행할 것입니다.

대상 모집단은 주치의의 기준 및 현재 항레트로바이러스 치료 지역 지침에 따라 항레트로바이러스 치료를 시작해야 하는 순진한 HIV 양성 환자가 될 것이며, 에파비렌즈 또는 아타자나비르가 치료 조합에 포함될 것입니다.

아르헨티나에 있는 5개 센터의 지원자는 정보에 입각한 동의 절차를 통해 이 연구에 참여하도록 초대되며, 그 후 환자는 다음 군 중 하나로 무작위 배정됩니다.

• 치료 표준(SOC): 약리학적 적합성 없음
• Pharmacological Adequation(PA) 포함: PG Index 및 TDM 결과 기반 무작위 배정은 무작위 배정 프로세스의 두 가지 구성 요소(무작위 할당 및 할당 은폐)를 충족하는 각각의 새로운 환자 통합과 함께 액세스가 제한된 난수 시퀀스를 사용하여 수행됩니다.

후속 조치:

연구에 포함된 환자는 등록 2주 이내에 항레트로바이러스 병용 요법을 시작합니다.

모든 환자는 PG 분석을 위해 무작위 방문 시 혈액 샘플을 채취합니다. PA 부문에 포함된 모든 환자의 경우 10일 이내에 PG 결과 및 후속 지표를 얻기 위해 샘플이 즉시 처리됩니다. 결과가 나오는 즉시 프로젝트 팀원 중 한 명이 주치의에게 연락하여 해당 투여량 조정을 제안하고 환자 차트에 기록해야 합니다. PG 분석은 각 환자에 대해 한 번 수행됩니다.

SOC 그룹의 환자로부터 얻은 샘플은 DNA 추출 후 보관됩니다.

의사의 재량에 따라 치료 시작 전에 바이러스 유전형 검사를 실시합니다.

PA 부문에 포함된 환자는 +14일(±3), +28(±3) 및 +168(±3)일 일정에 따라 TDM을 갖게 됩니다. 비정상적인 값(치료 범위 밖)이 있는 경우 다음 권장 사항에 따라 처방 조정을 진행합니다.

표 2. TDM 결과에 따른 약물 용량 조정 항레트로바이러스제 결과 처방 변경 에파비렌즈: 치료 범위 초과 시 200 mg/d로 감량 에파비렌즈: 치료 범위 미만 시 800 mg mg/d로 증량 또는 다른 약물 Atazanavir: 치료 범위를 초과하는 경우 리토나비어를 중단하거나 약물 처방 변경을 고려하십시오. Atazanavir: 치료 범위 미만인 경우 리토나비어를 추가하거나 약물 처방 변경을 고려하십시오.

등록된 모든 환자는 1년 동안 추적 관찰됩니다. 중재의 효능/안전성 분석은 48주 후에 수행됩니다.

첫 방문과 항레트로바이러스 치료 시작 후 환자는 1년 이내에 3번 방문하게 됩니다. 각 방문시 설문지를 사용하여 부작용 및 삶의 질에 중점을 둔 신체 검사 및 의료 인터뷰를 실시합니다.

삶의 질은 검증된 설문지인 FAHI(인간 면역결핍 바이러스 감염의 기능적 평가)를 사용하여 평가됩니다.

-추적 일정(두 팔) 환자 추적은 4개월마다(±1개월) HIV 바이러스 부하 및 CD4+ 림프구 측정이 있는 환자에 대한 치료 표준에 따라 수행됩니다. HIV 바이러스 양 결정의 결과는 연구의 효능 결과의 일부이기 때문에 추출/처리 비용은 TDM 및 PG 결정의 관리와 유사하게 프로토콜에서 완전히 처리됩니다.

약물 치료 시작 및 치료 계획의 선택은 환자의 의사가 선택하고 연구의 목적은 치료 계획을 평가하는 것이므로 이러한 약물은 일반적인 무료 지역 전달 시스템을 통해 제공됩니다. . 이 프로젝트는 추가 비용을 발생시키지 않으며 의료 시스템에 경제적 절감 효과를 제공할 것으로 예상됩니다.