Terapia Antirretroviral Individualizada (IAT)

I) Objetivos generales Establecer el impacto global del análisis farmacogenómico (PG) y la monitorización terapéutica del fármaco (TDM) para la selección de la dosis adecuada de efavirenz o atazanavir en pacientes con infección por el VIH que no han recibido tratamiento antirretroviral previo.

II) Objetivos específicos e hipótesis de trabajo Establecer la utilidad de PG y TDM para determinar la eficacia, seguridad y coste/efectividad de una terapia antirretroviral de primera línea que contiene efavirenz o atazanavir en pacientes con infección por VIH que no han recibido terapia antirretroviral previa.

IIb. Hipótesis de trabajo El análisis farmacogenómico y la monitorización del fármaco terapéutico ajustan la dosis de efavirenz o atazanavir en el tratamiento antirretroviral inicial de pacientes con infección por el VIH sin tratamiento previo no es inferior en términos de eficacia, ha mejorado la seguridad y muestra un mejor perfil de coste/efectividad que el enfoque estándar sin ajuste de dosis.

III) Antecedentes III a. Introducción La terapia antirretroviral combinada ha modificado la historia natural de la infección por VIH de una manera sin precedentes en la historia médica.

Hoy en día, la esperanza de vida de las personas con una infección retroviral crónica y el acceso al tratamiento se asemeja a la de la población general. La eficacia y seguridad de la terapia antirretroviral y el daño causado por la inflamación crónica en presencia del virus ha llevado recientemente a considerar el inicio más temprano de la terapia antirretroviral.

Aunque puede haber diferencias sutiles en la eficacia y la velocidad de reducción de la carga viral entre los medicamentos actualmente disponibles, todas las combinaciones antirretrovirales recomendadas para la terapia de primera línea se consideran igualmente efectivas. Sin embargo, los tratamientos antirretrovirales presentan dificultades. Más allá del costo, que está cubierto por los programas nacionales de salud en la mayoría de los países que brindan medicamentos, el éxito del tratamiento requiere altos niveles de adherencia, lo que está vinculado a la tolerabilidad y la minimización de los efectos adversos.

La selección de un fármaco adecuado no debe limitarse únicamente a la selección de los componentes de la terapia, sino que también debe incluir las recomendaciones de dosificación y administración de cada fármaco, aspectos que en la actualidad se manejan de forma estándar y uniforme que no tiene en cuenta la características particulares de cada paciente.

Al aparecer en la terapéutica para combatir una pandemia, la mayoría de los medicamentos antirretrovirales se han comercializado con la información mínima requerida para demostrar la eficacia y seguridad de los medicamentos. A continuación, todavía se está recopilando mucha información en la etapa posterior a la comercialización. Además, los estudios de desarrollo originales hacia la aprobación de atazanavir se realizaron sin refuerzo con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo con infección por VIH.

Las vías metabólicas que participan en el aclaramiento de los antirretrovirales están bien definidas y se conocen las variaciones en los genes que codifican las enzimas que intervienen en estas vías y en el transporte transmembrana de los fármacos. Incluso considerando estas variaciones, se ha establecido una clara relación dosis-respuesta que define rangos terapéuticos de referencia para muchos de estos fármacos.

Tanto la monitorización farmacogenómica como la terapéutica del fármaco pueden contribuir a la individualización de la terapia en diferentes enfermedades crónicas a través de la optimización de la dosificación y se asocian con un menor riesgo de toxicidad dependiente de la concentración y una eficacia potencialmente mayor.

IIIb. Aplicabilidad En la mayoría de los países de América Latina, aproximadamente dos tercios de las combinaciones antirretrovirales de primera línea incluyen dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, principalmente efavirenz.

Los otros pacientes son tratados con un régimen basado en un inhibidor de la proteasa que incluye principalmente atazanavir o lopinavir potenciado con ritonavir.

La eficacia de los tratamientos antirretrovirales es alta, y el objetivo terapéutico es conseguir una carga viral indetectable en todos los pacientes. Sin embargo, circunstancias impredecibles relacionadas con la tolerabilidad y la seguridad podrían llevar a la modificación o interrupción de una proporción significativa de las combinaciones antirretrovirales iniciales (entre el 20% y hasta el 45%).

La orientación basada en PG y TDM puede ayudar a identificar a los pacientes con un mayor riesgo de intolerancia o toxicidad y permitir que tanto la dosis inicial como los ajustes posteriores de la posología mantengan con éxito la utilidad de los medicamentos y minimicen los efectos no deseados.

III do. Polimorfismos genéticos El PG es el estudio de las variaciones genéticas relacionadas con las respuestas farmacológicas individuales. La variabilidad en la expresión de transportadores, enzimas metabolizadoras y receptores es multifactorial pero depende principalmente de factores genéticos.

Existen diferentes variantes genéticas entre estos factores hereditarios, que pueden involucrar porciones extensas del ADN celular. Sin embargo, las variaciones más frecuentes son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).

Los genes que codifican transportadores, enzimas metabolizadoras o receptores de fármacos pueden mostrar diferentes variantes alélicas que podrían afectar la expresión de los productos proteicos correspondientes. El estudio de estos polimorfismos podría predecir el comportamiento de un proceso farmacológico específico y los polimorfismos podrían usarse para caracterizar a los pacientes. Por ejemplo, los pacientes podrían caracterizarse como metabolizadores lentos o ultrarrápidos con respecto a las enzimas de biotransformación. Modificar la dosis o el intervalo de dosificación para obtener un rango deseable de concentración plasmática de un fármaco es el principal objetivo de un modelo de prescripción individualizado.

Para la gran mayoría de los fármacos, el análisis genotípico de una enzima metabolizadora no es suficiente para caracterizar la variabilidad genética completa de un paciente. En un futuro próximo, los estudios de polimorfismos potenciales en los genes de los transportadores y receptores permitirán comprender mejor la farmacogenómica. impacto de la selección de fármacos en un modelo terapéutico dirigido. Mientras tanto, para la mayoría de las áreas terapéuticas, el conocimiento actual permite un enfoque farmacogenómico centrado en evitar la toxicidad de los fármacos.

IV) Hipótesis y metodología general IV a. Introducción El tratamiento antirretroviral de primera línea actualmente disponible suele administrarse en dosis fijas sin tener en cuenta las particularidades farmacocinéticas de los diferentes pacientes adultos. La posibilidad de una herramienta útil que pueda ayudar en la identificación de estas características individuales puede permitir una adecuación de la dosificación que sea beneficiosa tanto desde el punto de vista de la seguridad como del económico.

En este sentido, una combinación de PG y TDM puede permitir una reducción segura de la dosis de efavirenz o la administración de atazanavir sin refuerzo en pacientes seleccionados.

Hay una serie de publicaciones sobre la reducción de la dosis potencialmente segura de efavirenz y el uso de atazanavir sin potenciar con ritonavir en algunos pacientes, tanto en series de casos como en cohortes multicéntricas, lo que brinda apoyo adicional para un ensayo clínico prospectivo.

IVb. Variables y pruebas Como componentes principales de las combinaciones antirretrovirales de primera línea, la individualización terapéutica se centrará en efavirenz y atazanavir. Esta decisión se basa en dos aspectos: el efavirenz y el atazanavir constituyen los fármacos utilizados con mayor frecuencia junto con los análogos de nucleósidos, y en estudios de cohortes, se ha identificado más claramente que estos fármacos se ven comprometidos por las interrupciones resultantes de toxicidades relacionadas con la genética.

PG para Efavirenz: polimorfismos de CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B y ABCB1 (rs1045642). Para atazanavir: Polimorfismos de UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polimorfismos del receptor de esteroides y xenobióticos NR1 2 (rs2472677) TDM para Efavirenz (EFV) y Atazanavir (ATV): UPLC con disposición de diodos y detección masa/masa.

V) Diseño y métodos de investigación Se realizará un estudio clínico prospectivo aleatorizado para evaluar la utilidad de campo del ajuste terapéutico basado en PG y TDM.

La población objetivo serán los pacientes seropositivos naive en los que esté justificado iniciar tratamiento antirretroviral según el criterio del médico tratante y las guías locales de tratamiento antirretroviral vigentes, y se incluirá en la combinación terapéutica efavirenz o atazanavir.

Se invitará a los candidatos de cinco centros de Argentina a participar en este estudio a través de un proceso de consentimiento informado, luego de lo cual los pacientes serán asignados al azar a uno de los siguientes brazos:

• Standard of Care (SOC): sin adecuación farmacológica
• Con Adecuación Farmacológica (AP): basada en los resultados del Índice PG y TDM La aleatorización se realizará mediante una secuencia de números aleatorios con acceso restringido con cada incorporación de nuevos pacientes, cumpliendo ambos componentes del proceso de aleatorización (asignación aleatoria y ocultación de la asignación)

Hacer un seguimiento:

Los pacientes incluidos en el estudio iniciarán su esquema de combinación antirretroviral dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción.

A todos los pacientes se les extraerá una muestra de sangre en las visitas de aleatorización para el análisis de PG. Para todos los pacientes incluidos en el brazo de AP, la muestra se procesará de inmediato, con el objetivo de obtener los resultados de PG y el índice posterior en un plazo de 10 días. Tan pronto como se disponga de los resultados, un miembro del equipo del proyecto se pondrá en contacto con el médico tratante para proponer el ajuste de dosis correspondiente, que deberá quedar documentado en la historia clínica del paciente. El análisis de PG se realizará una vez para cada paciente.

Las muestras obtenidas de los pacientes del grupo SOC se almacenarán después de la extracción de ADN.

Se realizará una prueba de genotipado viral antes del inicio del tratamiento a criterio del médico.

Los pacientes incluidos en el brazo de AP tendrán un TDM según este calendario: día +14 (±3), +28 (±3) y +168 (±3). Si hay un valor anormal (fuera del rango terapéutico), se procederá a ajustar la prescripción de acuerdo con las siguientes recomendaciones:

Tabla 2. Ajuste de dosis del fármaco según los resultados del TDM Fármaco antirretroviral Resultado Cambio de prescripción Efavirenz: Si está por encima del rango terapéutico, reducir la dosis a 200 mg/d Efavirenz: Si está por debajo del rango terapéutico, aumentar la dosis a 800 mg mg/d o cambiar la prescripción a otro fármaco Atazanavir: si está por encima del rango terapéutico suspender ritonavir o considerar cambiar la prescripción del fármaco Atazanavir: si está por debajo del rango terapéutico agregar ritonavir o considerar cambiar la prescripción del fármaco Después de la modificación de la dosificación, se realizará una nueva determinación de TDM en una semana.

Todos los pacientes inscritos serán seguidos durante un año. El análisis de eficacia/seguridad de las intervenciones se realizará a las 48 semanas.

Después de la visita inicial y el inicio del tratamiento antirretroviral, los pacientes tendrán 3 visitas dentro de un año. Durante cada visita, realizaremos un examen físico y una entrevista médica enfocándonos en los eventos adversos y la calidad de vida mediante un cuestionario.

La calidad de vida se evaluará mediante un cuestionario validado, FAHI (Evaluación funcional de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana).

-Programa de seguimiento (ambos brazos) El seguimiento de los pacientes se realizará de acuerdo con el estándar de atención para estos pacientes con determinaciones de carga viral de VIH y linfocitos CD4+ cada 4 meses (±1 mes). Debido a que los resultados de la determinación de la carga viral del VIH son parte del resultado de eficacia del estudio, la tarifa de extracción/procesamiento estará completamente cubierta por el protocolo, de manera similar a la gestión de las determinaciones de TDM y PG.

Medicamentos Siempre que el inicio del tratamiento y la selección del plan terapéutico sean elegidos por el médico del paciente y debido a que el objetivo del estudio es evaluar el plan terapéutico, estos medicamentos serán proporcionados por el sistema de entrega local gratuito habitual. . Este proyecto no incurrirá en costos adicionales y se espera que proporcione ahorros económicos al sistema de salud.