Ivacaftor pour le dysfonctionnement acquis du CFTR dans la rhinosinusite chronique

Il existe un besoin clinique important pour de nouvelles modalités de traitement de la maladie chronique des sinus. La rhinosinusite chronique (SRC) entraîne une morbidité substantielle et nuit à la qualité de vie de 16 % de la population américaine. La maladie entraîne un coût total estimé à 8,6 milliards de dollars par an en dépenses de santé. Les patients atteints de SRC décrivent des scores plus faibles pour la douleur physique et le fonctionnement social sur les questionnaires de qualité de vie que ceux souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), d'insuffisance cardiaque congestive ou d'angine de poitrine. Les traitements conventionnels du SRC comprennent des antibiotiques, des stéroïdes et une intervention chirurgicale. Ces interventions ont été limitées par la résistance bactérienne induite par la surconsommation d'antibiotiques et les effets secondaires délétères des stéroïdes.

La fonction mucociliaire nasosinusienne normale est un mécanisme de défense de l'hôte d'une importance vitale qui élimine les voies respiratoires supérieures des particules inhalées telles que les bactéries, les poussières et les aérosols. L'épithélium respiratoire sinonasal est une barrière inerte hautement régulée essentielle à l'appareil mucociliaire. Le maintien du MCC dépend de l'épithélium respiratoire intact, d'un battement ciliaire approprié et des propriétés biologiques du liquide de surface des voies respiratoires (ASL). L'ASL est considérablement affectée par les altérations de la sécrétion vectorielle de Cl- et de bicarbonate (HCO3-) par le CFTR, comme l'illustre clairement la maladie des voies respiratoires causée par la fibrose kystique (CF). Ces anomalies du transport des électrolytes se manifestent par la formation de mucus épais et la stase des sécrétions dans plusieurs systèmes d'organes, y compris les voies respiratoires, gastro-intestinales et reproductives. Dans les sinus, la stase chronique du mucus associée à des infections bactériennes entraîne une sinusite paranasale. La fibrose kystique (FK) est causée par des mutations du gène CFTR. La cause la plus fréquente de mucoviscidose est une délétion de la phénylalanine en position CFTR 508 (F508del CFTR), qui confère un mauvais repliement des protéines et une dégradation du réticulum endoplasmique. L'absence de CFTR au niveau de la membrane plasmique entraîne un transport ionique défectueux et les manifestations cliniques de la mucoviscidose. D'autres mutations, telles que la mutation de classe III Gly551Asp (G551D), entraînent des niveaux adéquats de protéine CFTR à la surface cellulaire apicale, mais présentent une fonction défectueuse. En outre, il existe désormais de plus en plus de preuves que le traitement CFTR de type sauvage, le recyclage endocytaire et la fonction peuvent également être nettement compromis par diverses insultes environnementales, notamment l'exposition à la fumée de cigarette, la haute altitude/hypoxémie, l'inflammation et les agents infectieux.

Le CFTR est un membre de la famille des protéines de la cassette de liaison à l'ATP et est composé de deux domaines transmembranaires (TM), de deux domaines de liaison aux nucléotides (NBD) et d'un domaine régulateur (R). On pense que l'activation du CFTR est un processus en deux étapes qui implique 1) la phosphorylation du domaine R et 2) la dimérisation des deux NBD, facilitant la liaison à l'ATP et l'activation du canal Cl en induisant un changement conformationnel dans les TM. . Un modèle suggère que la liaison de l'ATP au site catalytique canonique conféré à l'interface de dimérisation de NBD1 et NBD2 favorise l'ouverture de la porte du canal. De nouveaux composés tels que l'ivacaftor, qui modifient la synchronisation des canaux de WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR et les mutations non-sens après induction de la lecture traductionnelle (c'est-à-dire G542X-CFTR), fournissent des outils essentiels pour comprendre les défauts moléculaires causés par une mutation, la base moléculaire du déclenchement et les mécanismes nécessaires à la réparation des protéines mutantes. Dans le même temps, ces médicaments peuvent être utilisés pour examiner la base moléculaire des perturbations environnementales qui confèrent des changements fonctionnels et/ou quantitatifs au CFTR de type sauvage, ainsi que de nouvelles plateformes de traitement pour améliorer l'impact des influences externes délétères sur les cellules épithéliales saines des voies respiratoires. .

L'ivacaftor est un potentialisateur oral de CFTR identifié par le criblage de plus de 228 000 petites molécules à l'aide d'une analyse à haut débit et d'un test de potentiel de membrane de fluorescence à base de cellules. Le médicament a été autorisé en 2012 aux États-Unis et en Europe pour les patients atteints de mucoviscidose âgés de six ans et plus (maintenant 2 ans et plus) porteurs d'au moins une copie de la mutation G551D. L'ivacaftor est le premier médicament homologué contre la mucoviscidose qui traite les principales conséquences du dysfonctionnement de la protéine CFTR, plutôt que les séquelles en aval de la maladie. Des études sur des lignées cellulaires recombinantes et des cultures primaires d'épithéliums bronchiques humains ont démontré que l'ivacaftor favorise le transport du Cl- en augmentant la probabilité d'ouverture du canal CFTR et augmente à la fois la hauteur de l'ASL et la fréquence des battements ciliaires (CBF). L'efficacité et l'innocuité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose présentant au moins une mutation G551D ont été évaluées dans deux grands essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Les résultats de ces essais et d'une cohorte longitudinale de patients recevant le médicament ont montré sans équivoque une amélioration significative des marqueurs de la fonction CFTR (chlorure de sueur et différence de potentiel nasal (NPD) et des paramètres cliniques (fonction pulmonaire (FEV1), indice de masse corporelle, taux d'hospitalisation). , et fardeau de Pseudomonas). Étant donné que l'un des principaux critères d'évaluation montrant une amélioration dans les tests cliniques était le NPD, on s'attendrait à ce que les patients bénéficient d'un avantage en termes de charge de morbidité des voies respiratoires supérieures. Bien que les résultats cliniques concernant le SRC ne soient pas publiés, au moins un rapport de cas a montré une "inversion médicale" du SRC chez un patient recevant le médicament avec une amélioration marquée des symptômes ainsi qu'une tomodensitométrie avant et après le début du traitement. Étant donné que le MCC est essentiel à la pathogenèse du SRC, il est raisonnable de supposer que l'ivacaftor améliorera les paramètres cliniques du SRC non FK dans le cadre d'un dysfonctionnement acquis du CFTR. Étant donné que l'ivacaftor améliore également la maladie clinique des patients présentant des mutations gating non-G551D, le médicament ne confère pas d'activité à une mutation spécifique et devrait donc être efficace pour potentialiser le transport des ions, quelles que soient les influences externes qui ont un impact sur la fonction du CFTR.

Les interventions conventionnelles de CRS ont été limitées par la résistance bactérienne induite par la surutilisation d'antibiotiques et les effets secondaires délétères des stéroïdes. L'ivacaftor est un potentialisateur de CFTR qui a été approuvé par la FDA pour le traitement des personnes atteintes de mucoviscidose avec au moins une copie de la mutation G551D. L'amélioration de la sécrétion de Cl- dans l'épithélium des sinus par les potentialisateurs CFTR représente une nouvelle approche thérapeutique de pointe qui s'est avérée activer le MCC chez les sujets humains, mais qui n'a pas été étudiée auparavant dans le SRC non FK. L'ivacaftor représente l'un des nombreux médicaments qui améliorent le transport du Cl- et pourrait offrir des avantages thérapeutiques significatifs à cet égard.