Ivacaftor för förvärvad CFTR-dysfunktion vid kronisk rhinosinusit

Det finns ett betydande kliniskt behov av nya behandlingsmetoder för kronisk sinussjukdom. Kronisk rhinosinusit (CRS) orsakar betydande sjuklighet och försämrar livskvaliteten för 16 % av USA:s befolkning. Sjukdomen har en uppskattad sammanlagd kostnad på 8,6 miljarder USD årligen i sjukvårdsutgifter. Patienter med CRS beskriver sämre poäng för fysisk smärta och social funktion på frågeformulär om livskvalitet än de som lider av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), kongestiv hjärtsvikt eller angina. Konventionella CRS-behandlingar består av antibiotika, steroider och kirurgiska ingrepp. Dessa ingrepp har begränsats av bakteriell resistens som uppstått vid överanvändning av antibiotika och de skadliga biverkningarna av steroider.

Normal sinonasal mucociliär funktion är en mycket viktig värdförsvarsmekanism som rensar de övre luftvägarna från inhalerade partiklar som bakterier, damm och aerosoler. Sinonasalt respiratoriskt epitel är en starkt reglerad inert barriär som är kritisk för mucociliärapparaten. Underhåll av MCC är beroende av intakt andningsepitel, korrekt ciliärslag och de biologiska egenskaperna hos luftvägsytans vätska (ASL). ASL påverkas dramatiskt av förändringar av vektoriell Cl- och bikarbonat (HCO3-) sekretion genom CFTR, vilket tydligt exemplifieras av cystisk fibros (CF) luftvägssjukdom. Dessa abnormiteter av elektrolyttransport manifesterar sig som tjock slembildning och stas av sekret i flera organsystem, inklusive andningsorganen, mag-tarmkanalen och reproduktionsorganen. I bihålorna resulterar kronisk stas av slem i kombination med bakteriella infektioner i paranasal bihåleinflammation. Cystisk fibros (CF) orsakas av mutationer i CFTR-genen. Den vanligaste orsaken till CF är en deletion av fenylalanin vid CFTR-position 508 (F508del CFTR), vilket ger proteinfelveckning och nedbrytning från det endoplasmatiska retikulumet. Frånvaron av CFTR vid plasmamembranet resulterar i defekt jontransport och de kliniska manifestationerna av CF. Andra mutationer, såsom klass III-mutationen Gly551Asp (G551D), resulterar i adekvata nivåer av CFTR-protein vid den apikala cellytan, men uppvisar defekt funktion. Dessutom finns det nu allt fler bevis för att vildtyps-CFTR-bearbetning, endocytisk återvinning och funktion också kan äventyras avsevärt av olika miljöförolämpningar, inklusive exponering för cigarettrök, hög höjd/hypoxemi, inflammation och smittämnen.

CFTR är en medlem av ATP-bindande kassettproteinfamiljen och består av två transmembrandomäner (TM), två nukleotidbindande domäner (NBDs) och en regulatorisk domän (R). Aktivering av CFTR tros vara en tvåstegsprocess som involverar 1) fosforylering av R-domänen och 2) dimerisering av de två NBD:erna, vilket underlättar ATP-bindning och aktivering av Cl-kanalen genom att inducera en konformationsförändring i TM:erna. . En modell antyder att ATP-bindning till det kanoniska katalytiska stället som ges vid dimeriseringsgränssnittet för NBD1 och NBD2 främjar öppning av kanalporten. Nya föreningar som ivacaftor, som modifierar kanalgating av WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR och nonsensmutationer efter induktion av translationell genomläsning (dvs. G542X-CFTR), tillhandahåller viktiga verktyg för att förstå molekylära defekter orsakade av en mutation, den molekylära grunden för gating och mekanismer som krävs för reparation av mutant protein. Samtidigt kan dessa läkemedel användas för att undersöka den molekylära grunden för miljöstörningar som ger funktionella och/eller kvantitativa förändringar i vildtyps-CFTR, såväl som nya behandlingsplattformar för att lindra effekterna av skadliga yttre påverkan på friska luftvägsepitelceller .

Ivacaftor är en oral CFTR-potentiator identifierad genom screening av över 228 000 små molekyler med hjälp av hög genomströmningsanalys och en cellbaserad fluorescensmembranpotentialanalys. Läkemedlet licensierades 2012 både i USA och Europa för patienter med CF i åldern sex år och äldre (nu 2 år och äldre) som bär på minst en kopia av G551D-mutationen. Ivacaftor är det första licensierade CF-läkemedlet som tar itu med de primära konsekvenserna av CFTR-proteindysfunktion, snarare än nedströms följderna av sjukdomen. Studier i både rekombinanta cellinjer och primära kulturer av humant bronkialepitel har visat att ivacaftor främjar Cl-transport genom att öka sannolikheten för öppen CFTR-kanal och ökar både ASL-höjd och ciliärslagsfrekvens (CBF). Effekten och säkerheten av ivacaftor hos CF-patienter med minst en G551D-mutation har utvärderats i två stora, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Resultaten av dessa prövningar, och en longitudinell kohort av patienter som fick läkemedlet, visade otvetydigt signifikant förbättring av markörer för CFTR-funktion (svettklorid och nasal potentialskillnad (NPD) och kliniska endpoints (lungfunktion (FEV1), body mass index, sjukhusvistelsefrekvens) och Pseudomonas börda). Med tanke på att en av de primära effektmåtten som visade förbättring i de kliniska testerna var NPD, skulle förväntningen vara att patienterna skulle uppleva fördelar med sjukdomsbördan i de övre luftvägarna. Medan kliniska resultat angående CRS inte publiceras, har åtminstone en fallrapport visat "medicinsk reversering" av CRS hos en patient som får läkemedlet med markant förbättring av symtomen såväl som CT-skanning före och efter påbörjad behandling. Eftersom MCC är avgörande för CRS-patogenes är det rimligt att anta att ivacaftor kommer att förbättra de kliniska endpoints i icke-CF CRS i samband med förvärvad CFTR-dysfunktion. Eftersom ivacaftor också lindrar klinisk sjukdom hos patienter med icke-G551D gatingmutationer, ger läkemedlet inte aktivitet till en specifik mutation och bör därför vara effektivt för att potentiera jontransport oavsett yttre påverkan som påverkar CFTR:s funktion.

Konventionella CRS-interventioner har begränsats av bakteriell resistens som uppstått vid överanvändning av antibiotika och de skadliga biverkningarna av steroider. Ivacaftor är en CFTR-potentiator som har godkänts av FDA för behandling av CF-individer med minst en kopia av G551D-mutationen. Förbättring av Cl-sekretion i sinus epitel av CFTR-potentiatorer representerar en ny och ledande strategi för behandling som har visat sig aktivera MCC hos människor, men som inte har undersökts tidigare i icke-CF CRS. Ivacaftor representerar ett av många läkemedel som förbättrar Cl-transport och kan ge betydande terapeutiska fördelar i detta avseende.