Iwakaftor w leczeniu nabytej dysfunkcji CFTR w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych

Istnieje znaczna kliniczna potrzeba opracowania nowych metod leczenia przewlekłej choroby zatok. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) powoduje znaczną chorobowość i obniża jakość życia 16% populacji USA. Choroba generuje szacunkowy łączny koszt wydatków na opiekę zdrowotną w wysokości 8,6 mld USD rocznie. Pacjenci z CRS opisują gorsze wyniki w zakresie bólu fizycznego i funkcjonowania społecznego w kwestionariuszach jakości życia niż osoby cierpiące na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), zastoinową niewydolność serca lub dusznicę bolesną. Konwencjonalne metody leczenia CRS obejmują antybiotyki, sterydy i interwencję chirurgiczną. Interwencje te zostały ograniczone przez oporność bakterii spowodowaną nadużywaniem antybiotyków i szkodliwymi skutkami ubocznymi sterydów.

Normalna czynność śluzowo-rzęskowa zatok przynosowych jest niezwykle ważnym mechanizmem obronnym gospodarza, który oczyszcza górne drogi oddechowe z wdychanych cząstek, takich jak bakterie, pyły i aerozole. Nabłonek oddechowy zatok przynosowych jest wysoce regulowaną obojętną barierą krytyczną dla aparatu śluzowo-rzęskowego. Utrzymanie MCC zależy od nienaruszonego nabłonka dróg oddechowych, prawidłowego bicia rzęsek oraz biologicznych właściwości płynu powierzchniowego dróg oddechowych (ASL). Na ASL dramatycznie wpływają zmiany wektorowego wydzielania Cl- i wodorowęglanów (HCO3-) przez CFTR, czego wyraźnym przykładem jest mukowiscydoza (CF) dróg oddechowych. Te nieprawidłowości w transporcie elektrolitów objawiają się tworzeniem gęstego śluzu i zastojem wydzielin w wielu układach narządów, w tym w drogach oddechowych, pokarmowych i rozrodczych. W zatokach przewlekły zastój śluzu w połączeniu z infekcjami bakteryjnymi powoduje zapalenie zatok przynosowych. Mukowiscydoza (CF) jest spowodowana mutacjami w genie CFTR. Najczęstszą przyczyną mukowiscydozy jest delecja fenyloalaniny w pozycji CFTR 508 (F508del CFTR), która powoduje nieprawidłowe fałdowanie i degradację białek z retikulum endoplazmatycznego. Brak CFTR w błonie plazmatycznej skutkuje wadliwym transportem jonów i klinicznymi objawami CF. Inne mutacje, takie jak mutacja klasy III Gly551Asp (G551D), skutkują odpowiednimi poziomami białka CFTR na wierzchołkowej powierzchni komórki, ale wykazują wadliwą funkcję. Ponadto istnieje obecnie coraz więcej dowodów na to, że przetwarzanie CFTR typu dzikiego, recykling endocytarny i funkcja mogą być również znacznie osłabione przez różne czynniki środowiskowe, w tym ekspozycję na dym papierosowy, dużą wysokość / hipoksemię, stany zapalne i czynniki zakaźne.

CFTR należy do rodziny białek kasety wiążącej ATP i składa się z dwóch domen transbłonowych (TM), dwóch domen wiążących nukleotydy (NBD) i domeny regulatorowej (R). Uważa się, że aktywacja CFTR jest procesem dwuetapowym, który obejmuje 1) fosforylację domeny R i 2) dimeryzację dwóch NBD, ułatwiając wiązanie ATP i aktywację kanału Cl poprzez indukowanie zmiany konformacyjnej w TM . Jeden model sugeruje, że wiązanie ATP z kanonicznym miejscem katalitycznym nadawanym na interfejsie dimeryzacji NBD1 i NBD2 sprzyja otwieraniu bramki kanału. Nowe związki, takie jak iwakaftor, które modyfikują bramkowanie kanałów WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR i nonsensowne mutacje po indukcji odczytu translacyjnego (tj. G542X-CFTR), dostarczają krytycznych narzędzi do zrozumienia defektów molekularnych spowodowanych przez mutację, molekularnych podstaw bramkowania i mechanizmów wymaganych do naprawy zmutowanych białek. Jednocześnie leki te można wykorzystać do badania molekularnych podstaw zaburzeń środowiskowych, które powodują zmiany funkcjonalne i/lub ilościowe w CFTR typu dzikiego, a także w nowych platformach terapeutycznych do łagodzenia wpływu szkodliwych wpływów zewnętrznych na zdrowe komórki nabłonka dróg oddechowych .

Iwakaftor jest doustnym wzmacniaczem CFTR, zidentyfikowanym na podstawie badania przesiewowego ponad 228 000 małych cząsteczek przy użyciu wysokoprzepustowej analizy i komórkowego testu potencjału błony fluorescencyjnej. Lek został zarejestrowany w 2012 roku zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i Europie dla pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych (obecnie 2 lata i więcej), którzy są nosicielami co najmniej jednej kopii mutacji G551D. Iwakaftor jest pierwszym zarejestrowanym lekiem na mukowiscydozę, który leczy główne konsekwencje dysfunkcji białek CFTR, a nie dalsze następstwa choroby. Badania zarówno rekombinowanych linii komórkowych, jak i pierwotnych hodowli ludzkiego nabłonka oskrzeli wykazały, że iwakaftor promuje transport Cl poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału CFTR oraz zwiększa zarówno wysokość ASL, jak i częstotliwość rytmu rzęskowego (CBF). Skuteczność i bezpieczeństwo iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą z co najmniej jedną mutacją G551D oceniono w dwóch dużych, wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo. Wyniki tych badań i podłużna kohorta pacjentów otrzymujących lek jednoznacznie wykazały znaczną poprawę wskaźników funkcji CFTR (stężenie chlorków w pocie i różnica potencjałów nosowych (NPD) oraz klinicznych punktów końcowych (czynność płuc (FEV1), wskaźnik masy ciała, częstość hospitalizacji i obciążenia Pseudomonas). Biorąc pod uwagę, że jednym z głównych punktów końcowych wykazujących poprawę w badaniach klinicznych była NPD, można oczekiwać, że pacjenci odniosą korzyści w zakresie obciążenia chorobami górnych dróg oddechowych. Chociaż nie opublikowano wyników klinicznych dotyczących CRS, co najmniej jeden opis przypadku wykazał „medyczne odwrócenie” CRS u pacjenta otrzymującego lek z wyraźną poprawą objawów, a także tomografią komputerową przed i po rozpoczęciu terapii. Ponieważ MCC ma kluczowe znaczenie dla patogenezy CRS, uzasadnione jest założenie, że iwakaftor poprawi kliniczne punkty końcowe w CRS niezwiązanym z mukowiscydozą w przebiegu nabytej dysfunkcji CFTR. Ponieważ iwakaftor łagodzi również stan kliniczny pacjentów z mutacjami bramkującymi innymi niż G551D, lek nie nadaje aktywności jednej określonej mutacji, a zatem powinien skutecznie nasilać transport jonów niezależnie od wpływów zewnętrznych, które wpływają na czynność CFTR.

Konwencjonalne interwencje CRS były ograniczone przez oporność bakterii spowodowaną nadużywaniem antybiotyków i szkodliwymi skutkami ubocznymi sterydów. Iwakaftor jest potencjatorem CFTR, który został zatwierdzony przez FDA do leczenia pacjentów z mukowiscydozą z co najmniej jedną kopią mutacji G551D. Zwiększenie wydzielania Cl- w nabłonku zatok przez wzmacniacze CFTR stanowi nowe i wiodące podejście do leczenia, które, jak wykazano, aktywuje MCC u ludzi, ale nie było wcześniej badane w CRS innych niż CF. Iwakaftor jest jednym z wielu leków zwiększających transport Cl- i może zapewnić znaczące korzyści terapeutyczne w tym zakresie.