Ивакафтор при приобретенной дисфункции CFTR при хроническом риносинусите

Существует значительная клиническая потребность в новых методах лечения хронического заболевания носовых пазух. Хронический риносинусит (ХРС) вызывает значительную заболеваемость и снижает качество жизни 16% населения США. Совокупная стоимость болезни оценивается в 8,6 млрд долларов в год в виде расходов на здравоохранение. Пациенты с СВК описывают более низкие оценки физической боли и социального функционирования по опросникам качества жизни, чем пациенты, страдающие хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), застойной сердечной недостаточностью или стенокардией. Обычные методы лечения CRS включают антибиотики, стероиды и хирургическое вмешательство. Эти вмешательства были ограничены резистентностью бактерий, вызванной чрезмерным использованием антибиотиков, и вредными побочными эффектами стероидов.

Нормальная функция мукоцилиарной системы носовых пазух является жизненно важным защитным механизмом хозяина, который очищает верхние дыхательные пути от вдыхаемых частиц, таких как бактерии, пыль и аэрозоли. Синоназальный респираторный эпителий представляет собой высокорегулируемый инертный барьер, критически важный для мукоцилиарного аппарата. Поддержание MCC зависит от интактного респираторного эпителия, правильного биения ресничек и биологических свойств поверхностной жидкости дыхательных путей (ASL). На ASL резко влияют изменения векторной секреции Cl- и бикарбоната (HCO3-) через CFTR, что ясно иллюстрируется муковисцидозом (CF) заболеванием дыхательных путей. Эти нарушения транспорта электролитов проявляются образованием густой слизи и застоем секрета во многих системах органов, включая респираторный, желудочно-кишечный и репродуктивный тракты. В пазухах хронический застой слизи в сочетании с бактериальными инфекциями приводит к параназальному синуситу. Кистозный фиброз (МВ) вызывается мутациями в гене CFTR. Наиболее распространенной причиной муковисцидоза является делеция фенилаланина в положении 508 гена CFTR (F508del CFTR), что приводит к неправильной укладке белка и его деградации из эндоплазматического ретикулума. Отсутствие CFTR на плазматической мембране приводит к нарушению ионного транспорта и клиническим проявлениям муковисцидоза. Другие мутации, такие как мутация класса III Gly551Asp (G551D), приводят к адекватным уровням белка CFTR на апикальной клеточной поверхности, но демонстрируют дефектную функцию. Кроме того, в настоящее время появляется все больше доказательств того, что обработка CFTR дикого типа, рециркуляция эндоцитов и функция также могут быть заметно нарушены различными экологическими воздействиями, включая воздействие сигаретного дыма, высокогорье/гипоксемию, воспаление и инфекционные агенты.

CFTR является членом семейства АТФ-связывающих кассетных белков и состоит из двух трансмембранных доменов (TM), двух доменов, связывающих нуклеотиды (NBD), и регуляторного домена (R). Активация CFTR считается двухэтапным процессом, который включает 1) фосфорилирование R-домена и 2) димеризацию двух NBD, облегчая связывание АТФ и активацию Cl-канала путем индукции конформационных изменений в ТМ. . Одна модель предполагает, что связывание АТФ с каноническим каталитическим сайтом, расположенным на границе димеризации NBD1 и NBD2, способствует открытию ворот канала. Новые соединения, такие как ивакафтор, которые модифицируют гейтирование каналов WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR и нонсенс-мутации после индукции трансляционного прочтения (т.е. G542X-CFTR) предоставляют важные инструменты для понимания молекулярных дефектов, вызванных мутацией, молекулярных основ гейтирования и механизмов, необходимых для репарации мутантных белков. В то же время эти препараты могут быть использованы для изучения молекулярной основы возмущений окружающей среды, вызывающих функциональные и/или количественные изменения CFTR дикого типа, а также в качестве новых терапевтических платформ для смягчения воздействия вредных внешних воздействий на здоровые эпителиальные клетки дыхательных путей. .

Ивакафтор представляет собой пероральный потенциатор CFTR, идентифицированный путем скрининга более 228 000 малых молекул с использованием высокопроизводительного анализа и анализа мембранного флуоресцентного потенциала клеток. Препарат был лицензирован в 2012 году как в США, так и в Европе для пациентов с муковисцидозом в возрасте шести лет и старше (сейчас 2 года и старше), которые являются носителями хотя бы одной копии мутации G551D. Ивакафтор является первым лицензированным препаратом от муковисцидоза, который устраняет первичные последствия дисфункции белка CFTR, а не последующие последствия заболевания. Исследования как на рекомбинантных клеточных линиях, так и на первичных культурах бронхиального эпителия человека продемонстрировали, что ивакафтор способствует транспорту Cl-, увеличивая вероятность открытия канала CFTR, а также увеличивает как высоту ASL, так и частоту биения ресничек (CBF). Эффективность и безопасность ивакафтора у пациентов с муковисцидозом по крайней мере с одной мутацией G551D оценивали в двух крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты этих исследований и лонгитудинальная когорта пациентов, получавших препарат, однозначно показали значительное улучшение маркеров функции CFTR (хлорид пота и разность назальных потенциалов (NPD) и клинических конечных точек (функция легких (ОФВ1), индекс массы тела, частота госпитализаций). и Pseudomonas бремя). Учитывая, что одной из первичных конечных точек, показывающих улучшение в клинических испытаниях, была NPD, можно было бы ожидать, что пациенты должны испытывать улучшение в отношении бремени заболевания верхних дыхательных путей. Хотя клинические результаты в отношении CRS не опубликованы, по крайней мере в одном отчете о случаях было показано «медицинское купирование» CRS у пациента, получавшего препарат, с заметным улучшением симптомов, а также с помощью компьютерной томографии до и после начала терапии. Поскольку MCC имеет решающее значение для патогенеза CRS, разумно предположить, что ивакафтор улучшит клинические конечные точки при CRS без CF в условиях приобретенной дисфункции CFTR. Поскольку ивакафтор также улучшает клиническое течение заболевания у пациентов с гейтирующими мутациями, отличными от G551D, препарат не придает активности одной конкретной мутации и, таким образом, должен эффективно усиливать ионный транспорт независимо от внешних воздействий, влияющих на функцию CFTR.

Традиционные вмешательства в связи с СВК были ограничены бактериальной резистентностью, вызванной чрезмерным использованием антибиотиков и вредными побочными эффектами стероидов. Ивакафтор является потенциатором CFTR, который был одобрен FDA для лечения лиц с муковисцидозом, по крайней мере, с одной копией мутации G551D. Повышение секреции Cl- в эпителии пазух с помощью потенциаторов CFTR представляет собой новый и передовой подход к лечению, который, как было показано, активирует MCC у людей, но ранее не исследовался при CRS, не связанном с CF. Ивакафтор представляет собой один из многих препаратов, усиливающих транспорт Cl-, и в этом отношении может обеспечить значительные терапевтические преимущества.