Ivacaftor para Disfunção Adquirida do CFTR na Rinossinusite Crônica

Há uma necessidade clínica significativa de novas modalidades de tratamento para a sinusite crônica. A rinossinusite crônica (RSC) causa morbidade substancial e prejudica a qualidade de vida de 16% da população dos EUA. A doença acumula um custo agregado estimado de US$ 8,6 bilhões anuais em gastos com saúde. Pacientes com SRC descrevem pontuações mais baixas para dor física e funcionamento social em questionários de qualidade de vida do que aqueles que sofrem de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência cardíaca congestiva ou angina. Os tratamentos convencionais da SRC são compostos por antibióticos, esteróides e intervenção cirúrgica. Essas intervenções foram limitadas pela resistência bacteriana decorrente do uso excessivo de antibióticos e pelos efeitos colaterais deletérios dos esteroides.

A função mucociliar nasossinusal normal é um mecanismo de defesa do hospedeiro de importância vital que limpa as vias aéreas superiores de partículas inaladas, como bactérias, poeiras e aerossóis. O epitélio respiratório sinonasal é uma barreira inerte altamente regulada, crítica para o aparelho mucociliar. A manutenção do MCC depende do epitélio respiratório intacto, do batimento ciliar adequado e das propriedades biológicas do líquido da superfície das vias aéreas (ASL). O ASL é dramaticamente afetado por alterações da secreção vetorial de Cl- e bicarbonato (HCO3-) através do CFTR, como claramente exemplificado pela doença das vias aéreas da fibrose cística (FC). Essas anormalidades do transporte de eletrólitos se manifestam como formação de muco espesso e estase de secreções em múltiplos sistemas de órgãos, incluindo os tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo. Nos seios da face, a estase crônica de muco em combinação com infecções bacterianas resulta em sinusite paranasal. A fibrose cística (FC) é causada por mutações no gene CFTR. A causa mais comum de CF é uma deleção de fenilalanina na posição CFTR 508 (F508del CFTR), que confere o dobramento incorreto de proteínas e a degradação do retículo endoplasmático. A ausência de CFTR na membrana plasmática resulta em transporte iônico defeituoso e nas manifestações clínicas da FC. Outras mutações, como a mutação de classe III Gly551Asp (G551D), resultam em níveis adequados de proteína CFTR na superfície celular apical, mas apresentam função defeituosa. Além disso, agora há evidências crescentes de que o processamento de CFTR de tipo selvagem, a reciclagem endocítica e a função também podem ser marcadamente comprometidos por vários insultos ambientais, incluindo exposição à fumaça de cigarro, alta altitude/hipoxemia, inflamação e agentes infecciosos.

O CFTR é um membro da família de proteínas cassete de ligação ao ATP e é composto por dois domínios transmembranares (TMs), dois domínios de ligação a nucleotídeos (NBDs) e um domínio regulatório (R). Acredita-se que a ativação do CFTR seja um processo de duas etapas que envolve 1) fosforilação do domínio R e 2) dimerização dos dois NBDs, facilitando a ligação do ATP e a ativação do canal Cl- induzindo uma mudança conformacional nos TMs . Um modelo sugere que a ligação do ATP ao sítio catalítico canônico conferido na interface de dimerização de NBD1 e NBD2 promove a abertura do portão do canal. Novos compostos, como ivacaftor, que modificam o gating de canal de WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR e mutações sem sentido após a indução da leitura translacional (ou seja, G542X-CFTR), fornecem ferramentas críticas para entender os defeitos moleculares causados ​​por uma mutação, a base molecular do gating e os mecanismos necessários para o reparo de proteínas mutantes. Ao mesmo tempo, essas drogas podem ser utilizadas para examinar a base molecular de perturbações ambientais que conferem alterações funcionais e/ou quantitativas em CFTR de tipo selvagem, bem como novas plataformas de tratamento para melhorar o impacto de influências externas deletérias em células epiteliais saudáveis ​​das vias aéreas. .

O ivacaftor é um potencializador de CFTR oral identificado pela triagem de mais de 228.000 pequenas moléculas usando análise de alto rendimento e um ensaio de potencial de membrana de fluorescência baseado em células. O medicamento foi licenciado em 2012 nos Estados Unidos e na Europa para pacientes com FC com seis anos ou mais (agora com 2 anos ou mais) que carregam pelo menos uma cópia da mutação G551D. O ivacaftor é o primeiro medicamento licenciado para FC que aborda as consequências primárias da disfunção da proteína CFTR, em vez das sequelas posteriores da doença. Estudos em linhagens de células recombinantes e culturas primárias de epitélio brônquico humano demonstraram que o ivacaftor promove o transporte de Cl- aumentando a probabilidade de abertura do canal CFTR e aumenta a altura ASL e a frequência de batimento ciliar (CBF). A eficácia e a segurança do ivacaftor em pacientes com FC com pelo menos uma mutação G551D foram avaliadas em dois grandes estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Os resultados desses ensaios, e uma coorte longitudinal de pacientes que receberam o medicamento, mostraram inequivocamente melhora significativa nos marcadores da função CFTR (cloreto de suor e diferença de potencial nasal (NPD) e desfechos clínicos (função pulmonar (FEV1), índice de massa corporal, taxa de hospitalização , e fardo de Pseudomonas). Dado que um dos endpoints primários mostrando melhora nos testes clínicos foi o NPD, a expectativa seria que os pacientes experimentassem benefícios na carga de doenças das vias aéreas superiores. Embora os resultados clínicos relativos à SRC não sejam publicados, pelo menos um relato de caso mostrou "reversão médica" da SRC em um paciente que recebeu o medicamento com melhora acentuada dos sintomas, bem como da tomografia computadorizada antes e após o início da terapia. Como o MCC é crítico para a patogênese da RSC, é razoável presumir que o ivacaftor melhorará os desfechos clínicos na RSC não-FC no cenário de disfunção CFTR adquirida. Uma vez que o ivacaftor também melhora a doença clínica de pacientes com mutações gating não-G551D, o medicamento não confere atividade a uma mutação específica e, portanto, deve ser eficaz na potencialização do transporte de íons, independentemente das influências externas que afetam a função do CFTR.

As intervenções convencionais da SRC têm sido limitadas pela resistência bacteriana decorrente do uso excessivo de antibióticos e pelos efeitos colaterais deletérios dos esteroides. O ivacaftor é um potencializador de CFTR que foi aprovado pelo FDA para o tratamento de indivíduos com FC com pelo menos uma cópia da mutação G551D. Aumentar a secreção de Cl- no epitélio sinusal por potenciadores CFTR representa uma abordagem nova e de ponta para o tratamento que demonstrou ativar o MCC em seres humanos, mas não foi investigado anteriormente em CRS não-FC. O ivacaftor representa uma das muitas drogas que aumentam o transporte de Cl- e pode fornecer vantagens terapêuticas significativas a esse respeito.