Ivacaftor für erworbene CFTR-Dysfunktion bei chronischer Rhinosinusitis

Es besteht ein erheblicher klinischer Bedarf an neuen Behandlungsmodalitäten für chronische Nebenhöhlenerkrankungen. Chronische Rhinosinusitis (CRS) verursacht eine erhebliche Morbidität und beeinträchtigt die Lebensqualität von 16 % der US-Bevölkerung. Die Krankheit verursacht geschätzte Gesamtkosten von jährlich 8,6 Milliarden US-Dollar an Gesundheitsausgaben. Patienten mit CRS beschreiben schlechtere Werte für körperliche Schmerzen und soziale Funktionsfähigkeit in Fragebögen zur Lebensqualität als Patienten, die an chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), kongestiver Herzinsuffizienz oder Angina pectoris leiden. Herkömmliche CRS-Behandlungen bestehen aus Antibiotika, Steroiden und chirurgischen Eingriffen. Diese Eingriffe wurden durch Bakterienresistenzen, die durch den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika und die schädlichen Nebenwirkungen von Steroiden entstanden sind, eingeschränkt.

Die normale sinunasale mukoziliäre Funktion ist ein äußerst wichtiger Abwehrmechanismus des Wirts, der die oberen Atemwege von eingeatmeten Partikeln wie Bakterien, Stäuben und Aerosolen reinigt. Sinonasales respiratorisches Epithel ist eine hochgradig regulierte inerte Barriere, die für den mukoziliären Apparat von entscheidender Bedeutung ist. Die Aufrechterhaltung des MCC hängt von einem intakten respiratorischen Epithel, einem angemessenen Ziliarschlag und den biologischen Eigenschaften der Atemwegsoberflächenflüssigkeit (ASL) ab. Die ASL wird dramatisch durch Veränderungen der vektoriellen Cl- und Bikarbonat (HCO3-)-Sekretion durch das CFTR beeinflusst, wie dies deutlich durch zystische Fibrose (CF)-Atemwegserkrankungen veranschaulicht wird. Diese Anomalien des Elektrolyttransports manifestieren sich als Bildung von dickem Schleim und Stauung von Sekreten in mehreren Organsystemen, einschließlich der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts und der Fortpflanzungswege. In den Nebenhöhlen führt ein chronischer Schleimstau in Kombination mit bakteriellen Infektionen zu einer Nasennebenhöhlenentzündung. Mukoviszidose (CF) wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht. Die häufigste Ursache von CF ist eine Deletion von Phenylalanin an CFTR-Position 508 (F508del CFTR), die zu einer Proteinfehlfaltung und einem Proteinabbau aus dem endoplasmatischen Retikulum führt. Das Fehlen von CFTR an der Plasmamembran führt zu einem fehlerhaften Ionentransport und den klinischen Manifestationen von CF. Andere Mutationen, wie die Klasse-III-Mutation Gly551Asp (G551D), führen zu ausreichenden CFTR-Proteinspiegeln an der apikalen Zelloberfläche, weisen jedoch eine fehlerhafte Funktion auf. Darüber hinaus gibt es jetzt zunehmend Hinweise darauf, dass die Wildtyp-CFTR-Verarbeitung, das endozytische Recycling und die Funktion auch durch verschiedene Umwelteinflüsse, einschließlich Zigarettenrauch, große Höhe/Hypoxämie, Entzündungen und Infektionserreger, deutlich beeinträchtigt werden können.

CFTR ist ein Mitglied der Familie der ATP-Bindungskassettenproteine ​​und besteht aus zwei Transmembrandomänen (TMs), zwei Nukleotidbindungsdomänen (NBDs) und einer regulatorischen Domäne (R). Es wird angenommen, dass die Aktivierung von CFTR ein zweistufiger Prozess ist, der 1) Phosphorylierung der R-Domäne und 2) Dimerisierung der beiden NBDs umfasst, wodurch die ATP-Bindung und Aktivierung des Cl-Kanals durch Induzieren einer Konformationsänderung in den TMs erleichtert wird . Ein Modell legt nahe, dass die ATP-Bindung an die kanonische katalytische Stelle, die an der Dimerisierungsschnittstelle von NBD1 und NBD2 verliehen wird, das Öffnen des Kanaltors fördert. Neue Verbindungen wie Ivacaftor, die das Kanal-Gating von WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR und Nonsense-Mutationen nach Induktion von translationalem Durchlesen (d. h. G542X-CFTR) bieten wichtige Werkzeuge zum Verständnis molekularer Defekte, die durch eine Mutation verursacht werden, der molekularen Grundlage des Gatings und der Mechanismen, die für die Reparatur mutierter Proteine ​​erforderlich sind. Gleichzeitig können diese Medikamente zur Untersuchung der molekularen Basis von Umweltstörungen, die funktionelle und/oder quantitative Veränderungen im Wildtyp-CFTR bewirken, sowie für neue Behandlungsplattformen zur Linderung der Auswirkungen schädlicher äußerer Einflüsse auf gesunde Atemwegsepithelzellen verwendet werden .

Ivacaftor ist ein oraler CFTR-Potentiator, der durch Screening von über 228.000 kleinen Molekülen mittels Hochdurchsatzanalyse und einem zellbasierten Fluoreszenz-Membranpotential-Assay identifiziert wurde. Das Medikament wurde 2012 sowohl in den USA als auch in Europa für CF-Patienten ab sechs Jahren (jetzt ab zwei Jahren) zugelassen, die mindestens eine Kopie der G551D-Mutation tragen. Ivacaftor ist das erste zugelassene CF-Medikament, das die primären Folgen der CFTR-Protein-Dysfunktion behandelt und nicht die nachgelagerten Folgen der Krankheit. Studien sowohl an rekombinanten Zelllinien als auch an Primärkulturen menschlicher Bronchialepithelien haben gezeigt, dass Ivacaftor den Cl-Transport fördert, indem es die Wahrscheinlichkeit einer Öffnung des CFTR-Kanals erhöht und sowohl die ASL-Höhe als auch die Ziliarschlagfrequenz (CBF) erhöht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei CF-Patienten mit mindestens einer G551D-Mutation wurde in zwei großen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien und einer Längsschnittkohorte von Patienten, die das Medikament erhielten, zeigten eindeutig eine signifikante Verbesserung der CFTR-Funktionsmarker (Schweißchlorid und nasale Potentialdifferenz (NPD)) und der klinischen Endpunkte (Lungenfunktion (FEV1), Body-Mass-Index, Krankenhausaufenthaltsrate , und Pseudomonas-Belastung). Angesichts der Tatsache, dass einer der primären Endpunkte, die eine Verbesserung in den klinischen Tests zeigten, NPD war, wäre zu erwarten, dass die Patienten einen Nutzen in Bezug auf die Belastung durch Erkrankungen der oberen Atemwege erfahren sollten. Während klinische Ergebnisse in Bezug auf CRS nicht veröffentlicht werden, hat mindestens ein Fallbericht eine „medizinische Umkehrung“ von CRS bei einem Patienten gezeigt, der das Medikament mit deutlicher Verbesserung der Symptome sowie CT-Scans vor und nach Beginn der Therapie erhielt. Da MCC für die CRS-Pathogenese von entscheidender Bedeutung ist, kann davon ausgegangen werden, dass Ivacaftor die klinischen Endpunkte bei Nicht-CF-CRS im Rahmen einer erworbenen CFTR-Dysfunktion verbessern wird. Da Ivacaftor auch die klinische Erkrankung von Patienten mit Nicht-G551D-Gating-Mutationen lindert, verleiht das Medikament keiner spezifischen Mutation Aktivität und sollte daher den Ionentransport unabhängig von externen Einflüssen, die die Funktion des CFTR beeinflussen, wirksam potenzieren.

Herkömmliche CRS-Interventionen wurden durch bakterielle Resistenz, die durch den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika und die schädlichen Nebenwirkungen von Steroiden entstanden ist, eingeschränkt. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der von der FDA für die Behandlung von CF-Personen mit mindestens einer Kopie der G551D-Mutation zugelassen wurde. Die Verstärkung der Cl-Sekretion in Sinusepithelien durch CFTR-Potenziatoren stellt einen neuen und hochmodernen Behandlungsansatz dar, der nachweislich MCC bei menschlichen Probanden aktiviert, aber bisher nicht bei Nicht-CF-CRS untersucht wurde. Ivacaftor ist eines von vielen Arzneimitteln, die den Cl-Transport verstärken und in dieser Hinsicht erhebliche therapeutische Vorteile bieten könnten.