Ivacaftor for ervervet CFTR-dysfunksjon ved kronisk rhinosinusitt

Det er et betydelig klinisk behov for nye behandlingsformer for kronisk bihulesykdom. Kronisk rhinosinusitt (CRS) forårsaker betydelig sykelighet og forringer livskvaliteten for 16 % av den amerikanske befolkningen. Sykdommen påløper en estimert samlet kostnad på $8,6 milliarder årlig i helseutgifter. Pasienter med CRS beskriver dårligere skårer for fysisk smerte og sosial funksjon på livskvalitetsspørreskjemaer enn de som lider av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), kongestiv hjertesvikt eller angina. Konvensjonelle CRS-behandlinger består av antibiotika, steroider og kirurgisk inngrep. Disse intervensjonene har vært begrenset av bakteriell resistens som følge av overforbruk av antibiotika og de skadelige bivirkningene av steroider.

Normal sinonasal slimhinnefunksjon er en svært viktig vertsforsvarsmekanisme som renser de øvre luftveiene for inhalerte partikler som bakterier, støv og aerosoler. Sinonasalt respiratorisk epitel er en sterkt regulert inert barriere som er kritisk for slimhinneapparatet. Vedlikehold av MCC er avhengig av intakt respirasjonsepitel, riktig ciliærslag og de biologiske egenskapene til luftveisoverflatevæsken (ASL). ASL er dramatisk påvirket av endringer i vektoriell Cl- og bikarbonat (HCO3-) sekresjon gjennom CFTR, som tydelig eksemplifisert ved cystisk fibrose (CF) luftveissykdom. Disse abnormitetene i elektrolytttransport manifesterer seg som tykk slimdannelse og stase av sekreter i flere organsystemer, inkludert luftveiene, mage-tarmkanalen og reproduktive kanaler. I bihulene resulterer kronisk stase av slim i kombinasjon med bakterielle infeksjoner i paranasal bihulebetennelse. Cystisk fibrose (CF) er forårsaket av mutasjoner i CFTR-genet. Den vanligste årsaken til CF er en delesjon av fenylalanin i CFTR-posisjon 508 (F508del CFTR), som gir proteinfeilfolding og nedbrytning fra det endoplasmatiske retikulum. Fraværet av CFTR ved plasmamembranen resulterer i defekt ionetransport og de kliniske manifestasjonene av CF. Andre mutasjoner, slik som klasse III-mutasjonen Gly551Asp (G551D), resulterer i tilstrekkelige nivåer av CFTR-protein på den apikale celleoverflaten, men viser defekt funksjon. I tillegg er det nå økende bevis for at villtype CFTR-prosessering, endocytisk resirkulering og funksjon også kan bli betydelig kompromittert av ulike miljøfornærmelser, inkludert eksponering for sigarettrøyk, høy høyde/hypoksemi, betennelse og smittestoffer.

CFTR er medlem av ATP-bindende kassettproteinfamilien, og består av to transmembrandomener (TM), to nukleotidbindende domener (NBD) og et regulatorisk domene (R). Aktivering av CFTR antas å være en to-trinns prosess som involverer 1) fosforylering av R-domenet og 2) dimerisering av de to NBD-ene, noe som letter ATP-binding og aktivering av Cl-kanalen ved å indusere en konformasjonsendring i TM-ene. . En modell antyder at ATP-binding til det kanoniske katalytiske stedet tildelt ved dimeriseringsgrensesnittet til NBD1 og NBD2 fremmer åpning av kanalporten. Nye forbindelser som ivacaftor, som modifiserer kanalgateing av WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR og nonsensmutasjoner etter induksjon av translasjonsgjennomgang (dvs. G542X-CFTR), gir kritiske verktøy for å forstå molekylære defekter forårsaket av en mutasjon, det molekylære grunnlaget for gating og mekanismer som kreves for reparasjon av mutant protein. Samtidig kan disse medikamentene brukes til å undersøke det molekylære grunnlaget for miljøforstyrrelser som gir funksjonelle og/eller kvantitative endringer i villtype CFTR, samt nye behandlingsplattformer for å lindre virkningen av skadelige ytre påvirkninger på friske epitelceller i luftveiene. .

Ivacaftor er en oral CFTR-potensiator identifisert ved å screene over 228 000 små molekyler ved hjelp av høykapasitetsanalyse og en cellebasert fluorescensmembranpotensialanalyse. Legemidlet ble lisensiert i 2012 både i USA og Europa for pasienter med CF i alderen seks år og over (nå 2 år og over) som har minst én kopi av G551D-mutasjonen. Ivacaftor er den første lisensierte CF-medisinen som adresserer de primære konsekvensene av CFTR-proteindysfunksjon, snarere enn de nedstrøms følgene av sykdommen. Studier i både rekombinante cellelinjer og primære kulturer av humant bronkial epitel har vist at ivacaftor fremmer Cl-transport ved å øke sannsynligheten for åpen CFTR-kanal, og øker både ASL-høyde og ciliær slagfrekvens (CBF). Effekten og sikkerheten til ivacaftor hos CF-pasienter med minst én G551D-mutasjon har blitt evaluert i to store, multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Resultatene av disse studiene, og en langsgående gruppe av pasienter som fikk stoffet, viste utvetydig signifikant forbedring i markører for CFTR-funksjon (svetteklorid og nesepotensialforskjell (NPD) og kliniske endepunkter (lungefunksjon (FEV1), kroppsmasseindeks, sykehusinnleggelsesrate , og Pseudomonas byrde). Gitt at et av de primære endepunktene som viste bedring i den kliniske testingen var NPD, ville forventningen være at pasientene skulle oppleve fordeler ved sykdomsbyrden i øvre luftveier. Mens kliniske utfall angående CRS ikke er publisert, har minst én kasusrapport vist "medisinsk reversering" av CRS hos en pasient som får medikamentet med markert bedring i symptomer samt CT-skanning før og etter behandlingsstart. Fordi MCC er kritisk for CRS-patogenesen, er det rimelig å anta at ivacaftor vil forbedre kliniske endepunkter i ikke-CF CRS i sammenheng med ervervet CFTR-dysfunksjon. Siden ivacaftor også forbedrer klinisk sykdom hos pasienter med ikke-G551D gating-mutasjoner, gir ikke stoffet aktivitet til en spesifikk mutasjon og bør derfor være effektiv potenserende ionetransport uavhengig av ytre påvirkninger som påvirker funksjonen til CFTR.

Konvensjonelle CRS-intervensjoner har blitt begrenset av bakteriell resistens som følge av overforbruk av antibiotika og de skadelige bivirkningene av steroider. Ivacaftor er en CFTR-potensiator som er godkjent av FDA for behandling av CF-individer med minst én kopi av G551D-mutasjonen. Forbedring av Cl-sekresjon i sinus epitel av CFTR potensiatorer representerer en ny og ledende tilnærming til behandling som har vist seg å aktivere MCC hos mennesker, men som ikke har blitt undersøkt tidligere i ikke-CF CRS. Ivacaftor representerer et av mange legemidler som forbedrer Cl-transport og kan gi betydelige terapeutiske fordeler i denne forbindelse.