Ivacaftor per la disfunzione CFTR acquisita nella rinosinusite cronica

Vi è una significativa necessità clinica di nuove modalità di trattamento per la sinusite cronica. La rinosinusite cronica (CRS) provoca una sostanziale morbilità e riduce la qualità della vita per il 16% della popolazione statunitense. La malattia accumula un costo aggregato stimato di 8,6 miliardi di dollari all'anno in spese sanitarie. I pazienti con CRS descrivono punteggi più bassi per il dolore fisico e il funzionamento sociale nei questionari sulla qualità della vita rispetto a quelli affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza cardiaca congestizia o angina. I trattamenti convenzionali per la CRS comprendono antibiotici, steroidi e interventi chirurgici. Questi interventi sono stati limitati dalla resistenza batterica provocata dall'uso eccessivo di antibiotici e dagli effetti collaterali deleteri degli steroidi.

La normale funzione mucociliare sinonasale è un meccanismo di difesa dell'ospite di vitale importanza che libera le vie aeree superiori dalle particelle inalate come batteri, polveri e aerosol. L'epitelio respiratorio sinonasale è una barriera inerte altamente regolata, fondamentale per l'apparato mucociliare. Il mantenimento del MCC dipende dall'epitelio respiratorio intatto, dal corretto battito ciliare e dalle proprietà biologiche del liquido di superficie delle vie aeree (ASL). L'ASL è drammaticamente influenzato dalle alterazioni della secrezione vettoriale di Cl e bicarbonato (HCO3-) attraverso il CFTR, come chiaramente esemplificato dalla malattia delle vie aeree della fibrosi cistica (CF). Queste anomalie del trasporto di elettroliti si manifestano come formazione di muco denso e stasi delle secrezioni in più sistemi di organi, inclusi i tratti respiratorio, gastrointestinale e riproduttivo. Nei seni, la stasi cronica del muco in combinazione con le infezioni batteriche provoca sinusite paranasale. La fibrosi cistica (CF) è causata da mutazioni nel gene CFTR. La causa più comune di CF è una delezione della fenilalanina nella posizione 508 del CFTR (F508del CFTR), che conferisce misfolding proteico e degradazione dal reticolo endoplasmatico. L'assenza di CFTR sulla membrana plasmatica determina un trasporto ionico difettoso e le manifestazioni cliniche della FC. Altre mutazioni, come la mutazione di classe III Gly551Asp (G551D), determinano livelli adeguati di proteina CFTR sulla superficie cellulare apicale, ma mostrano una funzione difettosa. Inoltre, vi sono ora prove crescenti che l'elaborazione del CFTR wild type, il riciclaggio endocitico e la funzione possono anche essere notevolmente compromessi da vari insulti ambientali, tra cui l'esposizione al fumo di sigaretta, alta quota/ipossiemia, infiammazione e agenti infettivi.

CFTR è un membro della famiglia delle proteine ​​a cassetta legante l'ATP ed è composto da due domini transmembrana (TM), due domini di legame nucleotidico (NBD) e un dominio regolatore (R). Si ritiene che l'attivazione di CFTR sia un processo in due fasi che coinvolge 1) fosforilazione del dominio R e 2) dimerizzazione dei due NBD, facilitando il legame dell'ATP e l'attivazione del canale Cl inducendo un cambiamento conformazionale nelle TM . Un modello suggerisce che il legame dell'ATP al sito catalitico canonico conferito all'interfaccia di dimerizzazione di NBD1 e NBD2 promuova l'apertura del gate del canale. Nuovi composti come ivacaftor, che modificano il channel gating di mutazioni WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR e senza senso dopo l'induzione del readthrough traslazionale (es. G542X-CFTR), forniscono strumenti fondamentali per comprendere i difetti molecolari causati da una mutazione, le basi molecolari del gating e i meccanismi necessari per la riparazione delle proteine ​​mutanti. Allo stesso tempo, questi farmaci possono essere utilizzati per esaminare le basi molecolari delle perturbazioni ambientali che conferiscono cambiamenti funzionali e/o quantitativi nel CFTR wild type, nonché nuove piattaforme di trattamento per migliorare l'impatto di influenze esterne deleterie sulle cellule epiteliali sane delle vie aeree .

Ivacaftor è un potenziatore orale di CFTR identificato mediante lo screening di oltre 228.000 piccole molecole mediante analisi ad alto rendimento e un test del potenziale di membrana fluorescente basato su cellule. Il farmaco è stato concesso in licenza nel 2012 sia negli Stati Uniti che in Europa per i pazienti con FC di età pari o superiore a sei anni (ora 2 anni e oltre) portatori di almeno una copia della mutazione G551D. Ivacaftor è il primo farmaco approvato per la FC che affronta le conseguenze primarie della disfunzione della proteina CFTR, piuttosto che le sequele a valle della malattia. Studi su linee cellulari ricombinanti e colture primarie di epiteli bronchiali umani hanno dimostrato che ivacaftor promuove il trasporto di Cl aumentando la probabilità di apertura del canale CFTR e aumenta sia l'altezza dell'ASL che la frequenza del battito ciliare (CBF). L'efficacia e la sicurezza di ivacaftor nei pazienti con FC con almeno una mutazione G551D sono state valutate in due ampi studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I risultati di questi studi e di una coorte longitudinale di pazienti trattati con il farmaco hanno mostrato inequivocabilmente un miglioramento significativo dei marcatori della funzione CFTR (cloruro nel sudore e differenza di potenziale nasale (NPD) e degli endpoint clinici (funzione polmonare (FEV1), indice di massa corporea, tasso di ospedalizzazione e carico di Pseudomonas). Dato che uno degli endpoint primari che mostrava un miglioramento nei test clinici era il NPD, l'aspettativa sarebbe che i pazienti dovrebbero sperimentare benefici nel carico di malattia delle vie aeree superiori. Sebbene i risultati clinici relativi alla CRS non siano stati pubblicati, almeno un caso clinico ha mostrato una "inversione medica" della CRS in un paziente che riceveva il farmaco con un netto miglioramento dei sintomi e della TAC prima e dopo l'inizio della terapia. Poiché l'MCC è fondamentale per la patogenesi della CRS, è ragionevole presumere che ivacaftor migliorerà gli endpoint clinici nella CRS non CF nel contesto della disfunzione CFTR acquisita. Poiché ivacaftor migliora anche la malattia clinica dei pazienti con mutazioni di gating diverse da G551D, il farmaco non conferisce attività a una specifica mutazione e quindi dovrebbe potenziare efficacemente il trasporto di ioni indipendentemente dalle influenze esterne che influenzano la funzione del CFTR.

Gli interventi convenzionali di CRS sono stati limitati dalla resistenza batterica causata da un uso eccessivo di antibiotici e dagli effetti collaterali deleteri degli steroidi. Ivacaftor è un potenziatore di CFTR che è stato approvato dalla FDA per il trattamento di individui CF con almeno una copia della mutazione G551D. L'aumento della secrezione di Cl- nell'epitelio del seno da parte dei potenziatori di CFTR rappresenta un approccio nuovo e all'avanguardia al trattamento che ha dimostrato di attivare MCC in soggetti umani, ma non è stato studiato in precedenza in CRS non CF. Ivacaftor rappresenta uno dei tanti farmaci che migliorano il trasporto di Cl e potrebbe fornire significativi vantaggi terapeutici a questo proposito.