慢性副鼻腔炎における後天性 CFTR 機能不全に対する Ivacaftor

慢性副鼻腔疾患の新しい治療法に対する重要な臨床的必要性があります。 慢性副鼻腔炎 (CRS) は、米国人口の 16% に相当な罹患率をもたらし、生活の質を低下させます。 この病気は、医療費として年間 86 億ドルの推定総費用を発生させます。 CRS の患者は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、うっ血性心不全、または狭心症に苦しむ患者よりも、QOL アンケートで身体的苦痛および社会的機能のスコアが低いと述べています。 従来の CRS 治療は、抗生物質、ステロイド、および外科的介入で構成されています。 これらの介入は、抗生物質の過剰使用とステロイドの有害な副作用によって引き起こされる細菌耐性によって制限されています。

正常な副鼻腔粘膜線毛機能は、バクテリア、粉塵、エアロゾルなどの吸入粒子を上気道から除去する非常に重要な宿主防御メカニズムです。 副鼻腔呼吸器上皮は、高度に規制された不活性バリアであり、粘膜毛様体にとって重要です。 MCC の維持は、無傷の呼吸上皮、適切な繊毛運動、および気道表面液 (ASL) の生物学的特性に依存しています。 ASL は、嚢胞性線維症 (CF) 気道疾患によって明確に例示されるように、CFTR を介したベクトル Cl- および重炭酸塩 (HCO3-) 分泌の変化によって劇的に影響を受けます。 電解質輸送のこれらの異常は、呼吸器、胃腸、および生殖管を含む複数の臓器系における粘液の形成および分泌物のうっ滞として現れます。 副鼻腔では、粘液の慢性的なうっ滞と細菌感染が組み合わさり、副鼻腔炎を引き起こします。 嚢胞性線維症 (CF) は、CFTR 遺伝子の変異によって引き起こされます。 CF の最も一般的な原因は、CFTR の 508 位のフェニルアラニンの欠失 (F508del CFTR) であり、小胞体からのタンパク質のミスフォールディングと分解を引き起こします。 原形質膜に CFTR が存在しないと、イオン輸送に欠陥が生じ、CF の臨床症状が現れます。 クラス III 突然変異 Gly551Asp (G551D) などの他の突然変異は、頂端細胞表面で適切なレベルの CFTR タンパク質をもたらしますが、欠陥のある機能を示します。 さらに、タバコの煙への曝露、高地/低酸素血症、炎症、感染因子など、さまざまな環境への攻撃によって、野生型 CFTR プロセッシング、エンドサイトーシスのリサイクル、および機能が著しく損なわれる可能性があるという証拠が増えています。

CFTR は ATP 結合カセットタンパク質ファミリーのメンバーであり、2 つの膜貫通ドメイン (TM)、2 つのヌクレオチド結合ドメイン (NBD)、および調節ドメイン (R) で構成されています。 CFTR の活性化は、1) R ドメインのリン酸化、および 2) 2 つの NBD の二量体化を含む 2 段階のプロセスであると考えられており、TM のコンフォメーション変化を誘導することにより、ATP 結合および Cl チャネルの活性化を促進します。 . 1 つのモデルは、NBD1 と NBD2 の二量体化界面で付与された正規の触媒部位への ATP 結合が、チャネル ゲートの開放を促進することを示唆しています。 WT-CFTR、F508del-CFTR、G551D-CFTR、および翻訳リードスルーの誘導後のナンセンス変異のチャネル ゲーティングを変更する ivacaftor などの新しい化合物 (つまり、 G542X-CFTR) は、突然変異によって引き起こされる分子欠陥、ゲーティングの分子基盤、および突然変異タンパク質の修復に必要なメカニズムを理解するための重要なツールを提供します。 同時に、これらの薬物は、野生型CFTRの機能的および/または量的変化をもたらす環境摂動の分子基盤を調べるために利用できるほか、健康な気道上皮細胞に対する有害な外的影響の影響を改善するための新しい治療プラットフォームも利用できます。 .

Ivacaftor は、ハイスループット分析と細胞ベースの蛍光膜電位アッセイを使用して 228,000 を超える小分子をスクリーニングすることによって同定された経口 CFTR 増強剤です。 この薬は、2012 年に米国とヨーロッパの両方で、G551D 変異の少なくとも 1 つのコピーを持つ 6 歳以上 (現在は 2 歳以上) の CF 患者向けに認可されました。 Ivacaftor は、疾患の下流の後遺症ではなく、CFTR タンパク質の機能不全の主な結果に対処する、最初に認可された CF 薬です。 組換え細胞株とヒト気管支上皮の初代培養の両方での研究は、ivacaftor が CFTR チャネルのオープン確率を増加させることによって Cl- 輸送を促進し、ASL の高さと繊毛運動頻度 (CBF) の両方を増強することを実証しました。 少なくとも 1 つの G551D 変異を有する CF 患者における ivacaftor の有効性と安全性は、2 つの大規模な多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されています。 これらの試験の結果、および薬剤を投与された患者の縦断的コホートは、CFTR 機能のマーカー (汗の塩化物および鼻電位差 (NPD)) および臨床的エンドポイント (肺機能 (FEV1)、体格指数、入院率) の有意な改善を明確に示しました。 、およびシュードモナスの負担）。 臨床試験で改善を示す主要評価項目の 1 つが NPD であったことを考えると、患者は上気道疾患の負担が軽減されることが期待されます。 CRSに関する臨床結果は公開されていませんが、少なくとも1つの症例報告では、治療開始前後のCTスキャンと同様に、症状の顕著な改善を伴う薬剤を投与された患者のCRSの「医学的逆転」が示されています. MCC は CRS の病因に重要であるため、後天性 CFTR 機能不全の設定で ivacaftor が非 CF CRS の臨床的エンドポイントを改善すると推定することは合理的です。 Ivacaftor は非 G551D ゲーティング変異を有する患者の臨床疾患も改善するため、この薬剤は 1 つの特定の変異に活性を付与せず、CFTR の機能に影響を与える外部の影響に関係なく、イオン輸送を効果的に増強するはずです。

従来の CRS 介入は、抗生物質の過剰使用とステロイドの有害な副作用によって引き起こされる細菌耐性によって制限されてきました。 Ivacaftor は、G551D 変異の少なくとも 1 つのコピーを持つ CF 患者の治療のために FDA によって承認された CFTR 増強剤です。 CFTR増強剤による洞上皮のCl-分泌の増強は、ヒト被験者のMCCを活性化することが示されているが、非CF CRSでは以前に調査されていない、治療への新しい最先端のアプローチを表しています。 Ivacaftor は、Cl 輸送を強化する多くの薬物の 1 つであり、この点で重要な治療上の利点を提供する可能性があります。