Ivacaftor para la disfunción CFTR adquirida en la rinosinusitis crónica

Existe una necesidad clínica importante de nuevas modalidades de tratamiento para la sinusitis crónica. La rinosinusitis crónica (RSC) causa una morbilidad sustancial y reduce la calidad de vida del 16 % de la población estadounidense. La enfermedad acumula un coste agregado estimado de 8600 millones de dólares anuales en gastos sanitarios. Los pacientes con CRS describen puntajes más bajos para el dolor físico y el funcionamiento social en los cuestionarios de calidad de vida que aquellos que padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardíaca congestiva o angina. Los tratamientos convencionales de CRS se componen de antibióticos, esteroides e intervención quirúrgica. Estas intervenciones se han visto limitadas por la resistencia bacteriana generada por el uso excesivo de antibióticos y los efectos secundarios nocivos de los esteroides.

La función mucociliar sinonasal normal es un mecanismo de defensa del huésped de vital importancia que limpia las vías respiratorias superiores de partículas inhaladas como bacterias, polvos y aerosoles. El epitelio respiratorio sinonasal es una barrera inerte altamente regulada crítica para el aparato mucociliar. El mantenimiento de MCC depende del epitelio respiratorio intacto, el latido ciliar adecuado y las propiedades biológicas del líquido de la superficie de las vías respiratorias (ASL). El ASL se ve afectado dramáticamente por alteraciones de la secreción vectorial de Cl- y bicarbonato (HCO3-) a través del CFTR, como lo ejemplifica claramente la enfermedad de las vías respiratorias por fibrosis quística (FQ). Estas anormalidades en el transporte de electrolitos se manifiestan como formación de moco espeso y estasis de secreciones en múltiples sistemas de órganos, incluidos los tractos respiratorio, gastrointestinal y reproductivo. En los senos paranasales, la estasis crónica de moco en combinación con infecciones bacterianas da como resultado sinusitis paranasal. La fibrosis quística (FQ) es causada por mutaciones en el gen CFTR. La causa más común de FQ es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de CFTR (F508del CFTR), lo que confiere un plegamiento incorrecto y degradación de proteínas del retículo endoplásmico. La ausencia de CFTR en la membrana plasmática da como resultado un transporte iónico defectuoso y las manifestaciones clínicas de la FQ. Otras mutaciones, como la mutación de clase III Gly551Asp (G551D), dan como resultado niveles adecuados de proteína CFTR en la superficie celular apical, pero muestran una función defectuosa. Además, ahora hay cada vez más pruebas de que el procesamiento de CFTR de tipo salvaje, el reciclaje endocítico y la función también pueden verse notablemente comprometidos por diversas agresiones ambientales, incluida la exposición al humo del cigarrillo, la gran altitud/hipoxemia, la inflamación y los agentes infecciosos.

CFTR es un miembro de la familia de proteínas de cassette de unión a ATP y está compuesto por dos dominios transmembrana (TM), dos dominios de unión a nucleótidos (NBD) y un dominio regulador (R). Se cree que la activación de CFTR es un proceso de dos pasos que implica 1) la fosforilación del dominio R y 2) la dimerización de los dos NBD, lo que facilita la unión de ATP y la activación del canal Cl al inducir un cambio conformacional en los TM. . Un modelo sugiere que la unión de ATP al sitio catalítico canónico conferido en la interfaz de dimerización de NBD1 y NBD2 promueve la apertura de la puerta del canal. Nuevos compuestos como ivacaftor, que modifican la activación de canales de WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR y mutaciones sin sentido después de la inducción de la lectura traslacional (es decir, G542X-CFTR), proporcionan herramientas críticas para comprender los defectos moleculares causados ​​por una mutación, la base molecular de la activación y los mecanismos necesarios para la reparación de proteínas mutantes. Al mismo tiempo, estos fármacos se pueden utilizar para examinar la base molecular de las perturbaciones ambientales que confieren cambios funcionales y/o cuantitativos en CFTR de tipo salvaje, así como nuevas plataformas de tratamiento para mejorar el impacto de las influencias externas nocivas en las células epiteliales de las vías respiratorias sanas. .

Ivacaftor es un potenciador oral de CFTR identificado mediante el cribado de más de 228 000 moléculas pequeñas mediante un análisis de alto rendimiento y un ensayo de potencial de membrana de fluorescencia basado en células. El fármaco se autorizó en 2012 tanto en los Estados Unidos como en Europa para pacientes con FQ de seis años o más (ahora de dos años o más) que portan al menos una copia de la mutación G551D. Ivacaftor es el primer medicamento autorizado para la FQ que aborda las consecuencias principales de la disfunción de la proteína CFTR, en lugar de las secuelas posteriores de la enfermedad. Los estudios tanto en líneas celulares recombinantes como en cultivos primarios de epitelio bronquial humano han demostrado que ivacaftor promueve el transporte de Cl- al aumentar la probabilidad de apertura del canal CFTR y aumenta tanto la altura del ASL como la frecuencia del latido ciliar (CBF). La eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ con al menos una mutación G551D se evaluó en dos grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los resultados de estos ensayos, y una cohorte longitudinal de pacientes que recibieron el fármaco, mostraron inequívocamente una mejora significativa en los marcadores de función CFTR (cloruro de sudor y diferencia de potencial nasal (NPD) y criterios de valoración clínicos (función pulmonar (FEV1), índice de masa corporal, tasa de hospitalización , y carga de Pseudomonas). Dado que uno de los criterios de valoración primarios que mostró una mejora en las pruebas clínicas fue el NPD, la expectativa sería que los pacientes deberían experimentar un beneficio en la carga de la enfermedad de las vías respiratorias superiores. Si bien los resultados clínicos con respecto a CRS no se publican, al menos un informe de caso ha mostrado una "reversión médica" de CRS en un paciente que recibe el medicamento con una marcada mejoría en los síntomas, así como en la tomografía computarizada antes y después de comenzar la terapia. Dado que el CCM es fundamental para la patogenia del SRC, es razonable suponer que ivacaftor mejorará los criterios de valoración clínicos en el SRC sin FQ en el contexto de una disfunción del CFTR adquirida. Dado que el ivacaftor también mejora la enfermedad clínica de los pacientes con mutaciones de activación distintas de G551D, el fármaco no confiere actividad a una mutación específica y, por lo tanto, debería potenciar el transporte de iones de manera eficaz independientemente de las influencias externas que afectan la función del CFTR.

Las intervenciones de CRS convencionales se han visto limitadas por la resistencia bacteriana generada por el uso excesivo de antibióticos y los efectos secundarios nocivos de los esteroides. Ivacaftor es un potenciador de CFTR que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de personas con FQ que tienen al menos una copia de la mutación G551D. Mejorar la secreción de Cl- en el epitelio sinusal mediante potenciadores de CFTR representa un enfoque nuevo y de vanguardia para el tratamiento que ha demostrado activar MCC en sujetos humanos, pero no se ha investigado previamente en CRS sin FQ. Ivacaftor representa uno de los muchos fármacos que mejoran el transporte de Cl- y podría proporcionar importantes ventajas terapéuticas en este sentido.