Ivacaftor hankitun CFTR-häiriön hoitoon kroonisessa rinosinusiitissa

On olemassa merkittävä kliininen tarve uusille hoitomuodoille krooniseen sinus-sairauteen. Krooninen rinosinusiitti (CRS) aiheuttaa huomattavaa sairastuvuutta ja heikentää elämänlaatua 16 prosentilla Yhdysvaltain väestöstä. Sairauden arvioidut yhteenlasketut kustannukset ovat 8,6 miljardia dollaria vuodessa terveydenhuoltomenoissa. Potilaat, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai angina pectoris, kuvaavat huonompia arvoja fyysisen kivun ja sosiaalisen toiminnan osalta elämänlaatukyselyissä. Perinteiset CRS-hoidot koostuvat antibiooteista, steroideista ja kirurgisista toimenpiteistä. Näitä toimenpiteitä ovat rajoittaneet antibioottien liikakäytön aiheuttama bakteeriresistenssi ja steroidien haitalliset sivuvaikutukset.

Normaali sinonasaalinen mukosiliaarinen toiminta on elintärkeä isännän puolustusmekanismi, joka puhdistaa ylähengitystiet sisäänhengitetyistä hiukkasista, kuten bakteereista, pölyistä ja aerosoleista. Sinonasaalinen hengitysepiteeli on erittäin säädelty inertti este, joka on kriittinen mukosiliaariselle laitteelle. MCC:n ylläpito riippuu ehjästä hengitysepiteelistä, asianmukaisesta värekäsistä ja hengitysteiden pintanesteen (ASL) biologisista ominaisuuksista. ASL:ään vaikuttavat dramaattisesti muutokset vektoriaalisessa Cl- ja bikarbonaatin (HCO3-) erittymisessä CFTR:n kautta, mistä selkeänä esimerkkinä on kystinen fibroosi (CF) hengitystiesairaus. Nämä elektrolyyttikuljetuksen poikkeavuudet ilmenevät paksun liman muodostumisena ja eritteiden pysähtymisenä useissa elinjärjestelmissä, mukaan lukien hengityselimet, maha-suolikanava ja lisääntymiskanavat. Poskionteloissa krooninen liman pysähtyminen yhdessä bakteeri-infektioiden kanssa johtaa sivuontelotulehdukseen. Kystinen fibroosi (CF) johtuu CFTR-geenin mutaatioista. Yleisin CF:n syy on fenyylialaniinin deleetio CFTR:n kohdassa 508 (F508del CFTR), mikä aiheuttaa proteiinin väärinlaskostumista ja hajoamista endoplasmisesta retikulumista. CFTR:n puuttuminen plasmamembraanista johtaa vialliseen ionikuljetukseen ja CF:n kliinisiin oireisiin. Muut mutaatiot, kuten luokan III mutaatio Gly551Asp (G551D), johtavat riittäviin CFTR-proteiinitasoihin apikaalisella solupinnalla, mutta niiden toiminta on puutteellista. Lisäksi on nyt yhä enemmän todisteita siitä, että villityypin CFTR-käsittely, endosyyttinen kierrätys ja toiminta voivat myös merkittävästi vaarantua erilaisilla ympäristöhaitoilla, kuten tupakansavulle altistuminen, korkealla merenpinnasta/hypoksemia, tulehdus ja tartunta-aineet.

CFTR on ATP:tä sitovan kasetin proteiiniperheen jäsen, ja se koostuu kahdesta transmembraanidomeenista (TM), kahdesta nukleotidiä sitovasta domeenista (NBD:stä) ja säätelydomeenista (R). CFTR:n aktivaation uskotaan olevan kaksivaiheinen prosessi, johon kuuluu 1) R-domeenin fosforylaatio ja 2) kahden NBD:n dimerisaatio, mikä helpottaa ATP:n sitoutumista ja Cl-kanavan aktivoitumista indusoimalla konformaatiomuutoksia TM:issä. . Yksi malli viittaa siihen, että ATP:n sitoutuminen kanoniseen katalyyttiseen kohtaan, joka on annettu NBD1:n ja NBD2:n dimerisaatiorajapinnassa, edistää kanavaportin avautumista. Uudet yhdisteet, kuten ivakaftori, jotka muuttavat WT-CFTR-, F508del-CFTR-, G551D-CFTR- ja nonsense-mutaatioita translaation läpiviennin induktion jälkeen (ts. G542X-CFTR), tarjoavat kriittisiä työkaluja mutaation aiheuttamien molekyylivirheiden, portituksen molekyyliperustan ja mutanttiproteiinin korjaamiseen tarvittavien mekanismien ymmärtämiseen. Samaan aikaan näitä lääkkeitä voidaan käyttää tutkittaessa ympäristöhäiriöiden molekyyliperustaa, jotka aiheuttavat toiminnallisia ja/tai kvantitatiivisia muutoksia villityypin CFTR:ssä, sekä uusia hoitoalustoja, joilla voidaan parantaa haitallisten ulkoisten vaikutusten vaikutusta terveisiin hengitysteiden epiteelisoluihin. .

Ivacaftor on oraalinen CFTR-potentiaattori, joka tunnistetaan seulomalla yli 228 000 pientä molekyyliä käyttämällä korkean suorituskyvyn analyysiä ja solupohjaista fluoresenssikalvopotentiaalitestiä. Lääke lisensoitiin vuonna 2012 sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa vähintään 6-vuotiaille (nyt 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille) CF-potilaille, joilla on vähintään yksi kopio G551D-mutaatiosta. Ivacaftor on ensimmäinen lisensoitu CF-lääke, joka puuttuu CFTR-proteiinin toimintahäiriön ensisijaisiin seurauksiin eikä taudin jälkiseuraamuksiin. Sekä rekombinanttisolulinjoilla että ihmisen keuhkoputkien epiteelin primääriviljelmillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että ivakaftori edistää Cl:n kuljetusta lisäämällä CFTR-kanavan avautumisen todennäköisyyttä ja lisää sekä ASL:n korkeutta että ciliaarista lyöntitaajuutta (CBF). Ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta CF-potilailla, joilla on vähintään yksi G551D-mutaatio, on arvioitu kahdessa suuressa, monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Näiden tutkimusten tulokset ja lääkettä saaneiden potilaiden pitkittäinen kohortti osoittivat yksiselitteisesti merkittävää paranemista CFTR-toiminnan markkereissa (hikikloridi ja nenäpotentiaaliero (NPD)) ja kliinisissä päätepisteissä (keuhkojen toiminta (FEV1), painoindeksi, sairaalahoitoaste). ja Pseudomonas-taakka). Ottaen huomioon, että yksi ensisijaisista päätepisteistä, joka osoitti paranemista kliinisissä testeissä, oli NPD, potilaiden odotetaan kokevan hyötyä ylähengitysteiden sairauksista. Vaikka CRS:n kliinisiä tuloksia ei julkaista, ainakin yksi tapausraportti on osoittanut CRS:n "lääketieteellisen käänteen" lääkettä saaneella potilaalla oireiden ja TT-skannauksen huomattavan paranemisen myötä ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen. Koska MCC on kriittinen CRS-patogeneesille, on järkevää olettaa, että ivakaftori parantaa kliinisiä päätepisteitä ei-CF CRS:ssä hankitun CFTR-häiriön yhteydessä. Koska ivakaftori myös parantaa kliinistä sairautta potilailla, joilla on ei-G551D-avainnointimutaatiot, lääke ei anna aktiivisuutta yhdelle spesifiselle mutaatiolle, ja sen pitäisi näin ollen tehostaa ionien kuljetusta riippumatta ulkoisista vaikutuksista, jotka vaikuttavat CFTR:n toimintaan.

Perinteisiä CRS-interventioita ovat rajoittaneet antibioottien liikakäytön aiheuttama bakteeriresistenssi ja steroidien haitalliset sivuvaikutukset. Ivacaftor on CFTR-potentiaattori, jonka FDA on hyväksynyt sellaisten CF-potilaiden hoitoon, joilla on vähintään yksi kopio G551D-mutaatiosta. Cl-erityksen tehostaminen sinusepiteelissä CFTR:n tehostajilla edustaa uutta ja eturivin lähestymistapaa hoitoon, jonka on osoitettu aktivoivan MCC:tä ihmisillä, mutta jota ei ole aiemmin tutkittu ei-CF CRS:ssä. Ivakaftori on yksi monista lääkkeistä, jotka tehostavat Cl-kuljetusta ja voivat tarjota merkittäviä terapeuttisia etuja tässä suhteessa.