만성 비부비동염에서 후천성 CFTR 기능 부전을 위한 Ivacaftor

만성 부비동 질환에 대한 새로운 치료 양식에 대한 상당한 임상적 필요성이 있습니다. 만성 비부비동염(CRS)은 미국 인구의 16%에 대해 상당한 이환율을 유발하고 삶의 질을 저하시킵니다. 이 질병은 의료 지출에서 연간 86억 달러의 추정 총 비용을 발생시킵니다. CRS 환자는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 울혈성 심부전 또는 협심증을 앓고 있는 환자보다 삶의 질 설문지에서 신체적 통증 및 사회적 기능에 대해 더 낮은 점수를 기록합니다. 기존의 CRS 치료법은 항생제, 스테로이드 및 외과 개입으로 구성됩니다. 이러한 개입은 항생제 남용과 스테로이드의 유해한 부작용으로 발생하는 박테리아 내성으로 인해 제한되었습니다.

정상 부비동 점액 섬모 기능은 박테리아, 먼지 및 에어로졸과 같은 흡입된 입자의 상기도를 제거하는 매우 중요한 호스트 방어 메커니즘입니다. 부비강 호흡기 상피는 점액 섬모 장치에 중요한 고도로 조절된 불활성 장벽입니다. MCC의 유지는 손상되지 않은 호흡 상피, 적절한 섬모 박동 및 기도 표면 액체(ASL)의 생물학적 특성에 따라 달라집니다. ASL은 낭포성 섬유증(CF) 기도 질환에 의해 명확하게 예시되는 바와 같이 CFTR을 통한 벡터 Cl- 및 중탄산염(HCO3-) 분비의 변화에 ​​의해 극적으로 영향을 받습니다. 이러한 전해질 수송의 이상은 두꺼운 점액 형성 및 호흡기, 위장관 및 생식 기관을 포함한 여러 기관 시스템에서 분비물의 정체로 나타납니다. 부비동에서 박테리아 감염과 함께 점액의 만성 정체는 부비동염을 초래합니다. 낭포성 섬유증(CF)은 CFTR 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. CF의 가장 흔한 원인은 CFTR 위치 508(F508del CFTR)에서 페닐알라닌의 결실이며, 이는 소포체로부터의 단백질 미스폴딩 및 분해를 부여합니다. 원형질막에 CFTR이 없으면 이온 수송 결함과 CF의 임상 증상이 나타납니다. 클래스 III 돌연변이 Gly551Asp(G551D)와 같은 다른 돌연변이는 정단 세포 표면에서 적절한 수준의 CFTR 단백질을 생성하지만 기능 결함을 나타냅니다. 또한 야생형 CFTR 처리, 세포 내 재활용 및 기능이 담배 연기 노출, 높은 고도/저산소혈증, 염증 및 감염 인자를 포함한 다양한 환경 손상에 의해 현저하게 손상될 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다.

CFTR은 ATP 결합 카세트 단백질 계열의 구성원이며 두 개의 막관통 도메인(TM), 두 개의 뉴클레오타이드 결합 도메인(NBD) 및 조절 도메인(R)으로 구성됩니다. CFTR의 활성화는 1) R-도메인의 인산화 및 2) 2개의 NBD의 이량체화를 포함하는 2단계 과정으로 생각되며, ATP 결합을 촉진하고 TM의 구조적 변화를 유도하여 Cl-채널의 활성화를 촉진합니다. . 한 모델은 NBD1과 NBD2의 이합체화 인터페이스에서 부여된 표준 촉매 사이트에 대한 ATP 결합이 채널 게이트의 개방을 촉진한다고 제안합니다. 번역 판독(즉, G542X-CFTR)은 돌연변이로 인한 분자 결함, 게이팅의 분자 기반 및 돌연변이 단백질 복구에 필요한 메커니즘을 이해하는 데 중요한 도구를 제공합니다. 동시에, 이러한 약물은 야생형 CFTR의 기능적 및/또는 정량적 변화를 부여하는 환경 교란의 분자적 기초뿐만 아니라 건강한 기도 상피 세포에 대한 유해한 외부 영향의 영향을 개선하기 위한 새로운 치료 플랫폼을 조사하는 데 활용될 수 있습니다. .

Ivacaftor는 고처리량 분석 및 세포 기반 형광 막 전위 분석을 사용하여 228,000개 이상의 소분자를 스크리닝하여 확인된 경구용 CFTR 강화제입니다. 이 약물은 2012년 미국과 유럽에서 G551D 돌연변이 사본을 최소 1개 이상 가지고 있는 6세 이상(현재 2세 이상)의 CF 환자를 위해 허가되었습니다. Ivacaftor는 질병의 후속 후유증이 아니라 CFTR 단백질 기능 장애의 주요 결과를 다루는 최초의 허가된 CF 약물입니다. 재조합 세포주와 인간 기관지 상피의 1차 배양에 대한 연구에서 ivacaftor가 CFTR 채널 개방 확률을 증가시켜 Cl-수송을 촉진하고 ASL 높이와 섬모 박동 주파수(CBF)를 증가시킨다는 것이 입증되었습니다. 하나 이상의 G551D 돌연변이가 있는 CF 환자에 대한 ivacaftor의 효능 및 안전성은 2개의 대규모, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. 이 시험의 결과와 약물을 투여받은 환자의 종적 코호트는 CFTR 기능(염화 땀 및 비강 전위차(NPD)) 및 임상 종점(폐 기능(FEV1), 체질량 지수, 입원율 , 슈도모나스 부담). 임상 시험에서 개선을 보인 1차 종점 중 하나가 NPD인 점을 감안할 때 환자가 상기도 질환 부담에서 혜택을 경험할 것으로 기대됩니다. CRS에 관한 임상 결과는 발표되지 않았지만 적어도 하나의 사례 보고서에서 치료 시작 전후 CT 스캔 및 증상의 현저한 개선과 함께 약물을 투여받은 환자에서 CRS의 "의학적 역전"을 보여주었습니다. MCC는 CRS 병인에 중요하기 때문에 ivacaftor가 후천성 CFTR 기능 장애 상황에서 non-CF CRS의 임상적 종점을 개선할 것이라고 추정하는 것이 타당합니다. ivacaftor는 비 G551D 게이팅 돌연변이가 있는 환자의 임상 질환도 개선하기 때문에 약물은 특정 돌연변이 하나에 활성을 부여하지 않으므로 CFTR의 기능에 영향을 미치는 외부 영향에 관계없이 이온 수송을 효과적으로 강화해야 합니다.

기존의 CRS 개입은 항생제 남용과 스테로이드의 유해한 부작용으로 발생하는 박테리아 내성으로 인해 제한되었습니다. Ivacaftor는 적어도 하나의 G551D 돌연변이 사본이 있는 CF 개인의 치료를 위해 FDA의 승인을 받은 CFTR 강화제입니다. CFTR 강화제에 의한 부비동 상피의 Cl-분비 강화는 인간 피험자에서 MCC를 활성화하는 것으로 나타났지만 이전에 비-CF CRS에서 조사된 적이 없는 치료에 대한 새롭고 최첨단 접근 방식을 나타냅니다. Ivacaftor는 Cl-수송을 향상시키는 많은 약물 중 하나이며 이와 관련하여 상당한 치료 이점을 제공할 수 있습니다.