Ivacaftor 治疗慢性鼻窦炎获得性 CFTR 功能障碍

临床上非常需要新的慢性鼻窦疾病治疗方法。 慢性鼻-鼻窦炎 (CRS) 会导致严重的发病率并降低 16% 的美国人口的生活质量。 该疾病每年在医疗保健支出中产生的估计总成本为 $8.6b。 CRS 患者在生活质量问卷中描述的身体疼痛和社会功能得分低于患有慢性阻塞性肺病 (COPD)、充血性心力衰竭或心绞痛的患者。 传统的 CRS 治疗包括抗生素、类固醇和手术干预。 这些干预措施受到抗生素过度使用引起的细菌耐药性和类固醇的有害副作用的限制。

正常的鼻窦粘膜纤毛功能是一种极其重要的宿主防御机制，可清除上呼吸道的吸入颗粒，如细菌、灰尘和气溶胶。 鼻窦呼吸道上皮细胞是一种高度调节的惰性屏障，对粘液纤毛器具至关重要。 MCC 的维持取决于完整的呼吸道上皮细胞、适当的纤毛跳动和气道表面液体 (ASL) 的生物学特性。 ASL 受到通过 CFTR 的矢量 Cl- 和碳酸氢盐 (HCO3-) 分泌的改变的显着影响，囊性纤维化 (CF) 气道疾病就是一个明显的例子。 这些电解质转运异常表现为多器官系统（包括呼吸道、胃肠道和生殖道）中粘液形成和分泌物淤滞。 在鼻窦中，粘液的慢性淤滞与细菌感染相结合导致鼻窦炎。 囊性纤维化 (CF) 是由 CFTR 基因突变引起的。 CF 的最常见原因是 CFTR 位置 508 (F508del CFTR) 的苯丙氨酸缺失，这导致内质网中的蛋白质错误折叠和降解。 质膜上缺少 CFTR 会导致离子转运缺陷和 CF 的临床表现。 其他突变，如 III 类突变 Gly551Asp (G551D)，导致顶端细胞表面有足够水平的 CFTR 蛋白，但表现出功能缺陷。 此外，现在越来越多的证据表明，野生型 CFTR 加工、内吞循环和功能也会受到各种环境损害的显着影响，包括香烟烟雾暴露、高海拔/低氧血症、炎症和感染因子。

CFTR 是 ATP 结合盒蛋白家族的成员，由两个跨膜结构域 (TM)、两个核苷酸结合结构域 (NBD) 和一个调节结构域 (R) 组成。 CFTR 的激活被认为是一个两步过程，涉及 1) R 结构域的磷酸化，以及 2) 两个 NBD 的二聚化，通过诱导 TM 的构象变化促进 ATP 结合和 Cl-通道的激活. 一种模型表明，ATP 与在 NBD1 和 NBD2 的二聚化界面上赋予的典型催化位点结合促进了通道门的打开。 新化合物，如 ivacaftor，可在诱导翻译通读（即 G542X-CFTR)，为理解由突变引起的分子缺陷、门控的分子基础以及突变蛋白修复所需的机制提供了关键工具。 同时，这些药物可用于检查赋予野生型 CFTR 功能和/或数量变化的环境扰动的分子基础，以及用于改善有害外部影响对健康气道上皮细胞的影响的新治疗平台.

Ivacaftor 是一种口服 CFTR 增效剂，通过使用高通量分析和基于细胞的荧光膜电位测定筛选超过 228,000 种小分子来鉴定。 该药于 2012 年在美国和欧洲获得许可，用于携带至少一份 G551D 突变的 6 岁及以上（现在为 2 岁及以上）CF 患者。 Ivacaftor 是第一个获得许可的 CF 药物，它解决了 CFTR 蛋白功能障碍的主要后果，而不是疾病的下游后遗症。 在人支气管上皮细胞的重组细胞系和原代培养物中的研究表明，ivacaftor 通过增加 CFTR 通道开放概率促进 Cl- 转运，并增加 ASL 高度和纤毛搏动频率 (CBF)。 在两项大型、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了 ivacaftor 在至少有一个 G551D 突变的 CF 患者中的疗效和安全性。 这些试验的结果以及接受该药物的患者纵向队列明确显示 CFTR 功能标志物（汗液氯化物和鼻电位差 (NPD) 和临床终点（肺功能 (FEV1)、体重指数、住院率）有显着改善和假单胞菌负担）。 鉴于临床试验中显示改善的主要终点之一是 NPD，预计患者应该在上呼吸道疾病负担方面受益。 虽然有关 CRS 的临床结果尚未公布，但至少有一份病例报告显示，接受该药物治疗的患者 CRS 发生“医学逆转”，症状明显改善，开始治疗前后的 CT 扫描结果也有所改善。 由于 MCC 对 CRS 发病机制至关重要，因此可以合理地假设 ivacaftor 将在获得性 CFTR 功能障碍的情况下改善非 CF CRS 的临床终点。 由于 ivacaftor 还可以改善非 G551D 门控突变患者的临床疾病，因此该药物不会赋予一种特定突变活性，因此无论影响 CFTR 功能的外部影响如何，它都应该有效地增强离子转运。

传统的 CRS 干预受到抗生素过度使用引起的细菌耐药性和类固醇的有害副作用的限制。 Ivacaftor 是一种 CFTR 增强剂，已被 FDA 批准用于治疗至少有一个 G551D 突变拷贝的 CF 个体。 通过 CFTR 增效剂增强窦上皮细胞中的 Cl- 分泌代表了一种新的前沿治疗方法，该方法已被证明可以激活人类受试者的 MCC，但之前尚未在非 CF CRS 中进行过研究。 Ivacaftor 代表许多增强 Cl- 转运的药物之一，并且可以在这方面提供显着的治疗优势。