Ivacaftor til erhvervet CFTR-dysfunktion ved kronisk rhinosinusitis

Der er et betydeligt klinisk behov for nye behandlingsformer for kronisk bihulesygdom. Kronisk rhinosinusitis (CRS) forårsager betydelig sygelighed og forringer livskvaliteten for 16 % af den amerikanske befolkning. Sygdommen påløber en estimeret aggregeret omkostning på 8,6 milliarder USD årligt i sundhedsudgifter. Patienter med CRS beskriver dårligere score for fysisk smerte og social funktion på livskvalitetsspørgeskemaer end dem, der lider af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), kongestiv hjertesvigt eller angina. Konventionelle CRS-behandlinger består af antibiotika, steroider og kirurgisk indgreb. Disse indgreb er blevet begrænset af bakteriel resistens som følge af overforbrug af antibiotika og de skadelige bivirkninger af steroider.

Normal sinonasal mucociliær funktion er en meget vigtig værtsforsvarsmekanisme, der renser de øvre luftveje for inhalerede partikler såsom bakterier, støv og aerosoler. Sinonasalt respiratorisk epitel er en højt reguleret inert barriere, der er kritisk for slimhindeapparatet. Vedligeholdelse af MCC er afhængig af intakt respiratorisk epitel, korrekt ciliært slag og de biologiske egenskaber af luftvejsoverfladevæsken (ASL). ASL er dramatisk påvirket af ændringer af vektoriel Cl- og bicarbonat (HCO3-) sekretion gennem CFTR, hvilket tydeligt er eksemplificeret ved cystisk fibrose (CF) luftvejssygdom. Disse abnormiteter af elektrolyttransport manifesterer sig som tyk slimdannelse og stase af sekreter i flere organsystemer, herunder luftvejene, mave-tarmkanalen og reproduktive kanaler. I bihulerne resulterer kronisk stase af slim i kombination med bakterielle infektioner i paranasal bihulebetændelse. Cystisk fibrose (CF) er forårsaget af mutationer i CFTR-genet. Den mest almindelige årsag til CF er en deletion af phenylalanin i CFTR-position 508 (F508del CFTR), hvilket giver proteinfejlfoldning og nedbrydning fra det endoplasmatiske retikulum. Fraværet af CFTR ved plasmamembranen resulterer i defekt iontransport og de kliniske manifestationer af CF. Andre mutationer, såsom klasse III-mutationen Gly551Asp (G551D), resulterer i tilstrækkelige niveauer af CFTR-protein på den apikale celleoverflade, men udviser defekt funktion. Derudover er der nu stigende beviser for, at vildtype-CFTR-behandling, endocytisk genbrug og funktion også kan blive markant kompromitteret af forskellige miljømæssige fornærmelser, herunder eksponering for cigaretrøg, høj højde/hypoxæmi, inflammation og smitsomme stoffer.

CFTR er et medlem af ATP-bindende kassetteproteinfamilien og består af to transmembrane domæner (TM'er), to nukleotidbindingsdomæner (NBD'er) og et regulatorisk domæne (R). Aktivering af CFTR menes at være en to-trins proces, der involverer 1) phosphorylering af R-domænet og 2) dimerisering af de to NBD'er, hvilket letter ATP-binding og aktivering af Cl-kanalen ved at inducere en konformationel ændring i TM'erne . En model antyder, at ATP-binding til det kanoniske katalytiske sted tildelt ved dimeriseringsgrænsefladen af ​​NBD1 og NBD2 fremmer åbningen af ​​kanalporten. Nye forbindelser såsom ivacaftor, som modificerer kanal-gating af WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR og nonsens-mutationer efter induktion af translationel gennemlæsning (dvs. G542X-CFTR), giver kritiske værktøjer til at forstå molekylære defekter forårsaget af en mutation, det molekylære grundlag for gating og mekanismer, der kræves til reparation af mutant protein. Samtidig kan disse lægemidler bruges til at undersøge det molekylære grundlag for miljøforstyrrelser, der giver funktionelle og/eller kvantitative ændringer i vildtype-CFTR, såvel som nye behandlingsplatforme til at lindre virkningen af ​​skadelige ydre påvirkninger på raske epitelceller i luftvejene .

Ivacaftor er en oral CFTR-potentiator identificeret ved at screene over 228.000 små molekyler ved hjælp af high throughput-analyse og en cellebaseret fluorescensmembranpotentialanalyse. Lægemidlet blev godkendt i 2012 både i USA og Europa til patienter med CF på seks år og derover (nu 2 år og derover), som bærer mindst én kopi af G551D-mutationen. Ivacaftor er den første licenserede CF-medicin, der behandler de primære konsekvenser af CFTR-proteindysfunktion, snarere end de efterfølgende følger af sygdommen. Undersøgelser i både rekombinante cellelinjer og primære kulturer af humant bronchial epitel har vist, at ivacaftor fremmer Cl-transport ved at øge sandsynligheden for åben CFTR-kanal og øger både ASL-højde og ciliær slagfrekvens (CBF). Effekten og sikkerheden af ​​ivacaftor hos CF-patienter med mindst én G551D-mutation er blevet evalueret i to store, multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg. Resultaterne af disse forsøg og en langsgående kohorte af patienter, der fik lægemidlet, viste utvetydigt signifikant forbedring i markører for CFTR-funktion (svedklorid og nasal potentialforskel (NPD) og kliniske endepunkter (lungefunktion (FEV1), body mass index, hospitalsindlæggelsesrate) og Pseudomonas-byrden). I betragtning af, at et af de primære endepunkter, der viste forbedring i den kliniske test, var NPD, ville forventningen være, at patienterne skulle opleve fordele ved sygdomsbyrden i de øvre luftveje. Mens kliniske resultater vedrørende CRS ikke er offentliggjort, har mindst én case-rapport vist "medicinsk reversering" af CRS hos en patient, der modtager lægemidlet med markant forbedring af symptomer såvel som CT-scanning før og efter behandlingsstart. Fordi MCC er kritisk for CRS-patogenese, er det rimeligt at antage, at ivacaftor vil forbedre kliniske endepunkter i ikke-CF CRS i forbindelse med erhvervet CFTR-dysfunktion. Da ivacaftor også forbedrer klinisk sygdom hos patienter med ikke-G551D gating-mutationer, bibringer lægemidlet ikke aktivitet til én specifik mutation og bør derfor være effektiv forstærkende iontransport uanset ydre påvirkninger, der påvirker CFTR'ens funktion.

Konventionelle CRS-interventioner er blevet begrænset af bakteriel resistens opstået ved overforbrug af antibiotika og de skadelige bivirkninger af steroider. Ivacaftor er en CFTR-potentiator, der er godkendt af FDA til behandling af CF-individer med mindst én kopi af G551D-mutationen. Forbedring af Cl-sekretion i sinus-epitel af CFTR-potentiatorer repræsenterer en ny og førende tilgang til behandling, der har vist sig at aktivere MCC hos mennesker, men som ikke tidligere er blevet undersøgt i ikke-CF CRS. Ivacaftor repræsenterer et af mange lægemidler, der forbedrer Cl-transport og kan give betydelige terapeutiske fordele i denne henseende.