Ivacaftor voor verworven CFTR-disfunctie bij chronische rhinosinusitis

Er is een grote klinische behoefte aan nieuwe behandelingsmodaliteiten voor chronische sinusziekte. Chronische rhinosinusitis (CRS) veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit en doet afbreuk aan de kwaliteit van leven voor 16% van de Amerikaanse bevolking. De ziekte genereert een geschatte totale kost van $ 8,6 miljard per jaar aan gezondheidszorguitgaven. Patiënten met CRS beschrijven slechtere scores voor fysieke pijn en sociaal functioneren op vragenlijsten over kwaliteit van leven dan patiënten die lijden aan chronische obstructieve longziekte (COPD), congestief hartfalen of angina pectoris. Conventionele CRS-behandelingen bestaan ​​uit antibiotica, steroïden en chirurgische ingrepen. Deze interventies zijn beperkt door bacteriële resistentie opgelopen door overmatig gebruik van antibiotica en de schadelijke bijwerkingen van steroïden.

Normale sinonasale mucociliaire functie is een vitaal belangrijk verdedigingsmechanisme van de gastheer dat de bovenste luchtwegen vrijmaakt van ingeademde deeltjes zoals bacteriën, stof en aerosolen. Sinonasaal respiratoir epitheel is een sterk gereguleerde inerte barrière die cruciaal is voor het mucociliaire apparaat. Instandhouding van MCC is afhankelijk van intact respiratoir epitheel, juiste ciliaire klopping en de biologische eigenschappen van de luchtwegoppervlaktevloeistof (ASL). De ASL wordt ingrijpend beïnvloed door veranderingen in vectoriële Cl- en bicarbonaat (HCO3-) secretie door de CFTR, zoals duidelijk wordt geïllustreerd door cystic fibrosis (CF) luchtwegaandoening. Deze afwijkingen van het elektrolytentransport manifesteren zich als dikke slijmvorming en stase van secreties in meerdere orgaansystemen, waaronder de luchtwegen, het maagdarmkanaal en de voortplantingsorganen. In de sinussen resulteert chronische stase van slijm in combinatie met bacteriële infecties in neusbijholteontsteking. Cystic fibrosis (CF) wordt veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen. De meest voorkomende oorzaak van CF is een deletie van fenylalanine op CFTR-positie 508 (F508del CFTR), wat leidt tot misvouwing van eiwitten en afbraak van het endoplasmatisch reticulum. De afwezigheid van CFTR bij het plasmamembraan resulteert in defect ionentransport en de klinische manifestaties van CF. Andere mutaties, zoals de klasse III-mutatie Gly551Asp (G551D), resulteren in adequate niveaus van CFTR-eiwit op het apicale celoppervlak, maar vertonen een defecte functie. Bovendien is er nu steeds meer bewijs dat de verwerking van wildtype CFTR, de endocytische recycling en de functie ook aanzienlijk kunnen worden aangetast door verschillende milieubeledigingen, waaronder blootstelling aan sigarettenrook, grote hoogte / hypoxemie, ontsteking en infectieuze agentia.

CFTR is een lid van de ATP-bindende cassette-eiwitfamilie en bestaat uit twee transmembraandomeinen (TM's), twee nucleotide-bindende domeinen (NBD's) en een regulerend domein (R). Aangenomen wordt dat activering van CFTR een proces in twee stappen is dat bestaat uit 1) fosforylering van het R-domein en 2) dimerisatie van de twee NBD's, waardoor ATP-binding en activering van het Cl-kanaal wordt vergemakkelijkt door een conformationele verandering in de TM's te induceren. . Eén model suggereert dat ATP-binding aan de canonieke katalytische plaats verleend aan de dimerisatie-interface van NBD1 en NBD2 het openen van de kanaalpoort bevordert. Nieuwe verbindingen zoals ivacaftor, die kanaalgating van WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR en nonsense-mutaties wijzigen na inductie van translationele readthrough (d.w.z. G542X-CFTR), bieden essentiële hulpmiddelen voor het begrijpen van moleculaire defecten veroorzaakt door een mutatie, de moleculaire basis van gating en mechanismen die nodig zijn voor het herstel van mutante eiwitten. Tegelijkertijd kunnen deze medicijnen worden gebruikt voor het onderzoeken van de moleculaire basis van omgevingsverstoringen die functionele en/of kwantitatieve veranderingen in wildtype CFTR veroorzaken, evenals nieuwe behandelingsplatforms voor het verbeteren van de impact van schadelijke externe invloeden op gezonde luchtwegepitheelcellen. .

Ivacaftor is een orale CFTR-potentiator die is geïdentificeerd door meer dan 228.000 kleine moleculen te screenen met behulp van high-throughput-analyse en een celgebaseerde fluorescentiemembraanpotentiaaltest. Het medicijn werd in 2012 zowel in de Verenigde Staten als in Europa goedgekeurd voor patiënten met CF van zes jaar en ouder (nu 2 jaar en ouder) die ten minste één kopie van de G551D-mutatie dragen. Ivacaftor is de eerste goedgekeurde CF-medicatie die de primaire gevolgen van CFTR-eiwitdisfunctie aanpakt, in plaats van de stroomafwaartse gevolgen van de ziekte. Studies in zowel recombinante cellijnen als primaire culturen van humaan bronchiaal epitheel hebben aangetoond dat ivacaftor Cl-transport bevordert door de kans op openen van het CFTR-kanaal te vergroten, en zowel de ASL-hoogte als de ciliaire slagfrequentie (CBF) verhoogt. De werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten met ten minste één G551D-mutatie is geëvalueerd in twee grote, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Resultaten van deze onderzoeken en een longitudinaal cohort van patiënten die het medicijn kregen, toonden ondubbelzinnig een significante verbetering in markers van CFTR-functie (zweetchloride en neuspotentiaalverschil (NPD) en klinische eindpunten (longfunctie (FEV1), body mass index, ziekenhuisopnamepercentage , en Pseudomonas-last). Gezien het feit dat NPD een van de primaire eindpunten was die verbetering in de klinische tests liet zien, zou de verwachting zijn dat patiënten baat zouden hebben bij de ziektelast van de bovenste luchtwegen. Hoewel klinische resultaten met betrekking tot CRS niet worden gepubliceerd, heeft ten minste één casusrapport "medische omkering" van CRS aangetoond bij een patiënt die het medicijn kreeg met een duidelijke verbetering van de symptomen, evenals CT-scan voor en na het starten van de therapie. Omdat MCC cruciaal is voor de pathogenese van CRS, is het redelijk om aan te nemen dat ivacaftor de klinische eindpunten zal verbeteren bij niet-CF CRS in de setting van verworven CFTR-disfunctie. Aangezien ivacaftor ook de klinische ziekte van patiënten met niet-G551D-gating-mutaties verbetert, verleent het geneesmiddel geen activiteit aan één specifieke mutatie en zou het dus effectief ionentransport moeten versterken, ongeacht externe invloeden die de functie van de CFTR beïnvloeden.

Conventionele CRS-interventies zijn beperkt door bacteriële resistentie opgelopen door overmatig gebruik van antibiotica en de schadelijke bijwerkingen van steroïden. Ivacaftor is een CFTR-potentiator die door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van CF-patiënten met ten minste één kopie van de G551D-mutatie. Verbetering van Cl-secretie in sinusepitheel door CFTR-potentiators vertegenwoordigt een nieuwe en vooruitstrevende benadering van behandeling waarvan is aangetoond dat deze MCC activeert bij menselijke proefpersonen, maar die nog niet eerder is onderzocht bij niet-CF CRS. Ivacaftor is een van de vele geneesmiddelen die het Cl-transport versterken en zou in dit opzicht aanzienlijke therapeutische voordelen kunnen bieden.