Ivacaftor pro získanou dysfunkci CFTR u chronické rinosinusitidy

Existuje významná klinická potřeba nových léčebných modalit pro chronické onemocnění dutin. Chronická rinosinusitida (CRS) způsobuje značnou morbiditu a snižuje kvalitu života 16 % populace USA. Odhadované agregované náklady této nemoci jsou 8,6 miliardy USD ročně ve výdajích na zdravotní péči. Pacienti s CRS popisují horší skóre fyzické bolesti a sociálního fungování v dotaznících kvality života než pacienti trpící chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), městnavým srdečním selháním nebo angínou. Konvenční léčba CRS se skládá z antibiotik, steroidů a chirurgické intervence. Tyto intervence byly omezeny bakteriální rezistencí způsobenou nadužíváním antibiotik a škodlivými vedlejšími účinky steroidů.

Normální sinonazální mukociliární funkce je životně důležitým obranným mechanismem hostitele, který čistí horní cesty dýchací od vdechovaných částic, jako jsou bakterie, prach a aerosoly. Sinonazální respirační epitel je vysoce regulovaná inertní bariéra kritická pro mukociliární aparát. Udržování MCC závisí na neporušeném respiračním epitelu, správném ciliárním bušení a biologických vlastnostech povrchové tekutiny dýchacích cest (ASL). ASL je dramaticky ovlivněna změnami vektorové sekrece Cl- a bikarbonátu (HCO3-) prostřednictvím CFTR, jak jasně dokládá cystická fibróza (CF) onemocnění dýchacích cest. Tyto abnormality transportu elektrolytů se projevují tvorbou hustého hlenu a stagnací sekretů v mnoha orgánových systémech, včetně respiračního, gastrointestinálního a reprodukčního traktu. V dutinách vede chronická stáza hlenu v kombinaci s bakteriálními infekcemi k paranazální sinusitidě. Cystická fibróza (CF) je způsobena mutacemi v genu CFTR. Nejčastější příčinou CF je delece fenylalaninu na CFTR pozici 508 (F508del CFTR), která způsobuje chybné skládání a degradaci proteinu z endoplazmatického retikula. Absence CFTR na plazmatické membráně má za následek defektní transport iontů a klinické projevy CF. Jiné mutace, jako je mutace třídy III Gly551Asp (G551D), vedou k adekvátním hladinám CFTR proteinu na apikálním buněčném povrchu, ale vykazují defektní funkci. Kromě toho nyní přibývá důkazů, že zpracování divokého typu CFTR, recyklace endocytů a funkce mohou být také výrazně ohroženy různými environmentálními urážkami, včetně vystavení cigaretovému kouři, vysoké nadmořské výšce/hypoxémii, zánětům a infekčním agens.

CFTR je členem rodiny proteinů ATP vazebných kazet a skládá se ze dvou transmembránových domén (TM), dvou nukleotidových vazebných domén (NBD) a regulační domény (R). Předpokládá se, že aktivace CFTR je dvoustupňový proces, který zahrnuje 1) fosforylaci R-domény a 2) dimerizaci dvou NBD, což usnadňuje vazbu ATP a aktivaci Cl-kanálu indukcí konformační změny v TM. . Jeden model naznačuje, že vazba ATP na kanonické katalytické místo udělené na dimerizačním rozhraní NBD1 a NBD2 podporuje otevření brány kanálu. Nové sloučeniny, jako je ivakaftor, které modifikují kanálové hradlování WT-CFTR, F508del-CFTR, G551D-CFTR a nesmyslné mutace po indukci translačního čtení (tj. G542X-CFTR), poskytují kritické nástroje pro pochopení molekulárních defektů způsobených mutací, molekulárního základu hradlování a mechanismů potřebných pro opravu mutantního proteinu. Současně mohou být tyto léky použity pro zkoumání molekulárního základu environmentálních poruch, které udělují funkční a/nebo kvantitativní změny v divokém typu CFTR, stejně jako nové léčebné platformy pro zmírnění dopadu škodlivých vnějších vlivů na zdravé epiteliální buňky dýchacích cest. .

Ivacaftor je perorální potenciátor CFTR identifikovaný screeningem více než 228 000 malých molekul pomocí vysoce výkonné analýzy a testu fluorescenčního membránového potenciálu na bázi buněk. Lék byl licencován v roce 2012 jak ve Spojených státech, tak v Evropě pro pacienty s CF ve věku od šesti let (nyní 2 roky a více), kteří jsou nositeli alespoň jedné kopie mutace G551D. Ivacaftor je první licencovaný lék na CF, který řeší primární důsledky dysfunkce proteinu CFTR, spíše než následné následky onemocnění. Studie jak na rekombinantních buněčných liniích, tak na primárních kulturách lidských bronchiálních epitelů prokázaly, že ivakaftor podporuje transport Cl zvýšením pravděpodobnosti otevření kanálu CFTR a zvyšuje jak výšku ASL, tak frekvenci ciliárních tepů (CBF). Účinnost a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF s alespoň jednou mutací G551D byla hodnocena ve dvou velkých, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Výsledky těchto studií a podélná kohorta pacientů užívajících lék jednoznačně prokázaly významné zlepšení markerů funkce CFTR (rozdíl chloridů potu a nosního potenciálu (NPD) a klinických koncových bodů (funkce plic (FEV1), index tělesné hmotnosti, míra hospitalizace a Pseudomonas zátěž). Vzhledem k tomu, že jedním z primárních cílových ukazatelů ukazujících zlepšení v klinickém testování byla NPD, očekávalo by se, že pacienti by měli mít prospěch ze zátěže onemocněním horních cest dýchacích. I když klinické výsledky týkající se CRS nejsou publikovány, alespoň jedna kazuistika prokázala „lékařské zvrácení“ CRS u pacienta, který dostával lék s výrazným zlepšením symptomů a také CT vyšetřením před a po zahájení terapie. Protože MCC je kritický pro patogenezi CRS, je rozumné předpokládat, že ivakaftor zlepší klinické koncové body u non-CF CRS v situaci získané dysfunkce CFTR. Vzhledem k tomu, že ivakaftor také zlepšuje klinické onemocnění pacientů s non-G551D hradlovými mutacemi, léčivo neuděluje aktivitu jedné specifické mutaci, a proto by mělo účinně zesilovat transport iontů bez ohledu na vnější vlivy, které ovlivňují funkci CFTR.

Konvenční intervence CRS byly omezeny bakteriální rezistencí způsobenou nadužíváním antibiotik a škodlivými vedlejšími účinky steroidů. Ivacaftor je potenciátor CFTR, který byl schválen FDA pro léčbu jedinců s CF s alespoň jednou kopií mutace G551D. Zvýšení sekrece Cl- v sinusovém epitelu potenciátory CFTR představuje nový a špičkový přístup k léčbě, u kterého bylo prokázáno, že aktivuje MCC u lidských subjektů, ale nebylo dosud zkoumáno u CRS bez CF. Ivakaftor představuje jeden z mnoha léků, které zvyšují transport Cl a v tomto ohledu by mohly poskytnout významné terapeutické výhody.