Radiothérapie corporelle stéréotaxique, Tremelimumab et Durvalumab dans le traitement de participants atteints de cancers du col de l'utérus, du vagin ou de la vulve récurrents ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant toute procédure liée au protocole
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Poids corporel > 30 kg
• Doit avoir une espérance de vie moyenne de 6 mois
• Le patient est capable et disposé à se conformer au protocole et aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris les visites de suivi
• Diagnostic histologique d'un cancer du col de l'utérus, du vagin ou de la vulve récurrent ou métastatique ou d'une tumeur maligne pelvienne inconnue la plus susceptible d'avoir surgi de ces sites, tel que déterminé cliniquement par les médecins traitants (c. carcinome épidermoïde ou adénocarcinome à haut risque [HR] papillomavirus humain positif [HPV]+, mais non limité à cet exemple)
• Maladie métastatique dans au moins deux lésions distinctes (y compris la lésion index à traiter) avec au moins un site en dehors du champ de rayonnement et évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pour l'évaluation de la réponse
• Au moins une lésion index à traiter mesurant 1 cm justiciable d'une radiothérapie hypofractionnée
• Examens de tomodensitométrie (TDM) de mise en scène effectués avant l'inscription
• Avoir eu au moins une ligne de chimiothérapie systémique à base de platine une fois diagnostiquée avec une récidive ou une maladie métastatique en cas de cancer primaire du col de l'utérus. Si un patient a un cancer primaire de la vulve ou du vagin, il n'y a pas d'exigence.
• Peut avoir reçu 1 traitement biologique antérieur (c.-à-d. avastin) mais pas dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Récupération complète des effets aigus des traitements antérieurs, définis comme des effets résolus selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version (v) 4.03 grade 0 ou 1 à l'exception de l'alopécie et de certaines valeurs de laboratoire comme décrite ci-dessous; les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le durvalumab et le tremelimumab peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie) sur approbation de l'investigateur principal (IP)

• Chez les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC), les métastases doivent être asymptomatiques au moment du jour 1 de l'étude et répondre aux critères suivants :

  • Les métastases cérébrales doivent avoir été traitées soit par radiothérapie du cerveau entier (WBRT), soit par radiochirurgie stéréotaxique (SRS)/gamma-knife, soit par résection chirurgicale ;
  • Au moins 28 jours sans progression des métastases du SNC, comme en témoigne l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la TDM depuis le dernier jour de traitement par radiothérapie jusqu'aux métastases du SNC ;
  • Au moins 3 mois à compter de la résection chirurgicale (en cas d'intervention chirurgicale) avec stabilité à l'IRM cérébrale à l'inscription ;
  • Au moins 14 jours depuis la dernière dose de corticostéroïdes ;
  • Ne doit pas avoir de maladie leptoméningée ou de compression du cordon
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les sujets présentant des métastases hépatiques, ALT et AST = < 5 x LSN dans les 3 semaines précédant le traitement initial
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN sauf chez les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté ou des métastases hépatiques, qui doivent avoir une bilirubine totale de base = < 3,0 mg/dl dans les 3 semaines précédant le traitement initial
• Clairance de la créatinine (CL) sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine dans les 3 semaines précédant le traitement initial
• Résultats négatifs des tests de dépistage de l'hépatite B, de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 cellules/ul sans facteur de croissance avant le traitement initial
• Hémoglobine >= 9 g/dL avant le traitement initial
• Numération plaquettaire >= 100 000 plaquettes/ul avant le traitement initial

• Les sujets doivent soit être en âge de procréer (c'est-à-dire post-ménopausés par antécédent ; OU antécédent d'hystérectomie, OU antécédent de ligature bilatérale des trompes, OU antécédent d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à l'entrée dans l'étude ; les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale ; les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie); elles seraient également considérées comme ayant une ménopause radio-induite ou induite par la chimiothérapie avec des dernières règles il y a > 1 an
  • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes de tout âge seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite ou induite par la chimiothérapie

• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace dès le moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ; l'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable ; ils doivent également s'abstenir de donner des ovules pendant 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab

  • Remarque : Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement ; les méthodes de contraception acceptables comprennent les méthodes barrières (préservatif masculin plus spermicide, dispositif intra-utérin au cuivre T, système intra-utérin libérant du lévonorgesterel) ou les méthodes hormonales (implants, injection ou injection d'hormones, pilule combinée, minipilule, patch)

Critère d'exclusion:

• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab
• Traitement antérieur par un anti-CTLA-4, y compris le tremelimumab PD-1 ou un inhibiteur de PD-L1, y compris le durvalumab
• Traitement antérieur par vaccin oncologique
• Radiothérapie préalable de la lésion index à traiter
• Radiothérapie antérieure qui chevauche et empêche un traitement hypofractionné de la lésion index
• Traitement avec un autre agent expérimental dans les 4 semaines jusqu'à la première dose de tremelimumab ou de durvalumab
• Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : interleukine-2 (IL-2), interféron ou autres régimes d'immunothérapie non étudiés ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies expérimentales ; tous ces traitements doivent avoir été interrompus > 4 semaines
• Toute toxicité non résolue (grade CTCAE < 2) d'un traitement anticancéreux antérieur ; (les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique)
• Tout événement indésirable lié au système immunitaire de grade >= 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIim non résolu > grade 1
• Traitement par un inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) au cours des 6 dernières semaines
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par le médecin traitant) dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab ou encore en convalescence après une intervention chirurgicale antérieure
• Maladie cardiaque active définie comme angor instable, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde au cours des six derniers mois (sauf si traité avec succès par pontage aortocoronarien [PAC] ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée [ACTP]), arythmie non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; > 3 hospitalisations cardiaques au cours de la dernière année
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia à partir d'ECG en triple chez les patients qui ont un ECG initial anormal lors du dépistage
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère nécessitant > 3 hospitalisations au cours de la dernière année

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]); font exception à ce critère :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ;
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ;
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ;
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude ;
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie pulmonaire interstitielle active ou antérieure documentée
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés, des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou des stéroïdes utilisés de manière transitoire pour contrôler allergies aux agents de contraste pour examens radiographiques
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à tout inhibiteur de CTLA4, PD1 ou PDL-1
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] [HBsAg]), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs); les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles ; les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Antécédents de fistule intestinale, d'ulcérations ou de perforations
• Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou de maladie leptoméningée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, une pneumonie radio-induite actuelle ou des antécédents de pneumopathie radio-induite, une maladie pulmonaire interstitielle ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient le capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit
• Autre malignité invasive active ; les antécédents de tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome canalaire in situ du sein, le carcinome non mélanomateux de la peau, sont autorisés, de même que les antécédents d'autres tumeurs malignes invasives en rémission depuis >= 5 ans après un traitement à visée curative
• Toute condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude