Stereotaktyczna radioterapia ciała, tremelimumab i durwalumab w leczeniu uczestników z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, pochwy lub sromu

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wszelkimi procedurami związanymi z protokołem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Masa ciała > 30 kg
• Musi mieć średnią długość życia 6 miesięcy
• Pacjent jest w stanie i chce przestrzegać protokołu i procedur badania przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym wizyt kontrolnych
• Rozpoznanie histologiczne nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy, pochwy lub sromu lub nieznanego nowotworu złośliwego miednicy mniejszej, który najprawdopodobniej wywodzi się z tych miejsc, zgodnie z ustaleniami klinicznymi lekarzy prowadzących (tj. rak kolczystokomórkowy lub gruczolakorak wysokiego ryzyka [HR] z dodatnim wynikiem obecności wirusa brodawczaka ludzkiego [HPV]+, ale nie ograniczając się do tego przykładu)
• Choroba z przerzutami w co najmniej dwóch odrębnych zmianach (w tym zmiana wskaźnikowa, która ma być leczona) z co najmniej jednym miejscem poza polem promieniowania i możliwa do oceny za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) do oceny odpowiedzi
• Co najmniej jedna zmiana wskazująca do leczenia o średnicy 1 cm nadająca się do radioterapii hipofrakcjonowaną
• Inscenizacja skanów tomografii komputerowej (CT) wykonanych przed rejestracją
• Miały wcześniej co najmniej jedną linię ogólnoustrojowej chemioterapii opartej na platynie po zdiagnozowaniu nawrotu lub przerzutów w przypadku pierwotnego raka szyjki macicy. Jeśli pacjentka ma pierwotnego raka sromu lub pochwy, nie ma wymogu.
• Mógł otrzymać 1 wcześniejszy schemat leczenia biologicznego (tj. avastin), ale nie w ciągu 4 tygodni od rejestracji
• Całkowity powrót do zdrowia po ostrych skutkach wcześniejszego leczenia, definiowany jako ustąpienie skutków według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) wersja (v) 4.03 stopnia 0 lub 1, z wyjątkiem łysienia i niektórych wartości laboratoryjnych, jak wyszczególnione poniżej; pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia durwalumabu i tremelimumabu (np. utrata słuchu, neuropatia) mogą zostać włączeni po zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI)

• U pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przerzuty muszą być bezobjawowe w czasie pierwszego dnia badania i spełniać następujące kryteria:

  • Przerzuty do mózgu powinny być leczone radioterapią całego mózgu (WBRT), radiochirurgią stereotaktyczną (SRS) / nożem gamma lub resekcją chirurgiczną;
  • Co najmniej 28 dni bez progresji przerzutów do OUN potwierdzonej rezonansem magnetycznym (MRI) lub tomografią komputerową od ostatniego dnia leczenia radioterapią przerzutów do OUN;
  • Co najmniej 3 miesiące od resekcji chirurgicznej (jeśli miał operację) ze stabilnością na MRI mózgu w momencie rejestracji;
  • Co najmniej 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidów;
  • Nie może mieć choroby opon mózgowo-rdzeniowych ani ucisku pępowiny
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); u pacjentów z przerzutami do wątroby, AlAT i AspAT = < 5 x GGN w ciągu 3 tygodni przed pierwszym leczeniem
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinny zbiór moczu w celu określenia klirensu kreatyniny w ciągu 3 tygodni przed leczeniem wstępnym
• Negatywne wyniki badań przesiewowych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/ul bez wspomagania czynnikiem wzrostu przed leczeniem początkowym
• Hemoglobina >= 9 g/dl przed pierwszym leczeniem
• Liczba płytek krwi >= 100 000 płytek krwi/ul przed rozpoczęciem leczenia

• Uczestniczki muszą albo nie mieć potencjału rozrodczego (tj. być po menopauzie w wywiadzie; LUB histerektomii w wywiadzie, LUB obustronnego podwiązania jajowodów w wywiadzie, LUB obustronnego wycięcia jajników w wywiadzie) lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w momencie włączenia do badania; kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; zastosowanie mają następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszedł sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia); byłyby również uważane za menopauzę wywołaną promieniowaniem lub chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w każdym wieku byłyby uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem lub chemioterapią

• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem; muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu i tremelimumabu

  • Uwaga: Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo; dopuszczalne metody antykoncepcji to metody barierowe (prezerwatywa męska plus środek plemnikobójczy, wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią T, system domaciczny uwalniający lewonorgesterel) lub metody hormonalne (implanty, zastrzyk lub zastrzyk hormonalny, pigułka złożona, minipigułka, plaster)

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu
• Wcześniejsze leczenie anty-CTLA-4, w tym tremelimumabem PD-1 lub inhibitorem PD-L1, w tym durwalumabem
• Wcześniejsza terapia szczepionką onkologiczną
• Uprzednie napromieniowanie zmiany wskazującej, która ma być leczona
• Wcześniejsza radioterapia, która nakłada się i wyklucza hipofrakcjonowane leczenie zmiany wskazującej
• Leczenie innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni do pierwszej dawki tremelimumabu lub durwalumabu
• Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: interleukina-2 (IL-2), interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne eksperymentalne terapie; wszystkie takie terapie musiały zostać przerwane > 4 tygodnie
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień CTCAE < 2) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej; (można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia pod wpływem badanego produktu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa)
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego >= 3 stopnia (imAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany imAE > stopnia 1
• Leczenie inhibitorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) w ciągu ostatnich 6 tygodni
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją lekarza prowadzącego) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji
• Czynna choroba serca zdefiniowana jako niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (chyba że skutecznie leczono pomostowaniem aortalno-wieńcowym [CABG] lub przezskórną śródnaczyniową angioplastyką wieńcową [PTCA]), niekontrolowaną arytmią lub objawową zastoinową niewydolnością serca; > 3 hospitalizacje z przyczyn sercowych w ciągu ostatniego roku
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia z trzech powtórzeń EKG u pacjentów, u których początkowe EKG w badaniu przesiewowym było nieprawidłowe
• Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca > 3 hospitalizacji w ciągu ostatniego roku

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]); następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem;
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej;
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego;
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie;
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Czynna lub wcześniej udokumentowana śródmiąższowa choroba płuc
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych donosowo i wziewnie, kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnika, lub steroidów stosowanych przejściowo w celu kontroli alergie na środki kontrastowe do badań radiologicznych
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab lub jakikolwiek inhibitor CTLA4, PD1 lub PDL-1
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2); kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (określanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg); pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Historia wcześniejszej przetoki jelitowej, owrzodzeń lub perforacji
• Dowody na postępujące lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, obecne lub w przeszłości przebyte popromienne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub zagrażają zdolność podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Inny aktywny inwazyjny nowotwór złośliwy; dopuszczalna jest historia nieinwazyjnego nowotworu złośliwego, takiego jak rak przewodowy in situ piersi, nieczerniakowy rak skóry, podobnie jak historia innego inwazyjnego nowotworu złośliwego, który jest w remisji przez >= 5 lat po leczeniu z zamiarem wyleczenia
• Każdy stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii lekarza prowadzącego mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania