Stereotaktisk kroppsstrålebehandling, tremelimumab og durvalumab ved behandling av deltakere med tilbakevendende eller metastaserende livmorhalskreft, vaginal kreft eller vulvakreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet fra subjektet før eventuelle protokollrelaterte prosedyrer
• Resultatstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Kroppsvekt > 30 kg
• Må ha en gjennomsnittlig levealder på 6 måneder
• Pasienten er i stand til og villig til å overholde protokoll og studieprosedyrer under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølgingsbesøk
• Histologisk diagnose av tilbakevendende eller metastatisk livmorhals-, vaginal- eller vulvacancer eller en ukjent bekken-malignitet som mest sannsynlig har oppstått fra disse stedene, bestemt klinisk av de behandlende legene (dvs. plateepitelkarsinom eller adenokarsinom som er høyrisiko [HR] humant papillomavirus positivt [HPV]+, men ikke begrenset til dette eksemplet)
• Metastatisk sykdom i minst to distinkte lesjoner (inkludert indekslesjonen som skal behandles) med minst ett sted utenfor strålingsfeltet og som kan evalueres etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier for evaluering av respons
• Minst én indekslesjon som skal behandles som måler 1 cm som er mottakelig for hypofraksjonert strålebehandling
• Staging computertomografi (CT) skanninger gjort før påmelding
• Har hatt minst én linje tidligere platinabasert systemisk kjemoterapi etter diagnosen residiv eller metastatisk sykdom hvis primær livmorhalskreft. Hvis en pasient har primær vulva- eller skjedekreft, er det ikke et krav.
• Kan ha mottatt 1 tidligere biologisk kur (dvs. avastin), men ikke innen 4 uker etter registrering
• Full restitusjon fra de akutte effektene av tidligere behandlinger, definert som effekter som har forsvunnet til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v) 4.03 grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og visse laboratorieverdier som skissert nedenfor; personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av durvalumab og tremelimumab kan inkluderes (f.eks. hørselstap, nevropati) etter godkjenning av hovedforskeren (PI)

• Hos pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) må metastaser være asymptomatiske på tidspunktet for dag 1 av studien og oppfylle følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser bør ha blitt behandlet med enten helhjernestrålebehandling (WBRT), stereotaktisk strålekirurgi (SRS)/gammakniv eller kirurgisk reseksjon;
  • Minst 28 dager uten progresjon av CNS-metastaser som påvist ved magnetisk resonansavbildning (MRI) eller CT fra siste behandlingsdag med stråling til CNS-metastaser;
  • Minst 3 måneder fra kirurgisk reseksjon (hvis operert) med stabilitet på MR-hjerne ved påmelding;
  • Minst 14 dager siden siste dose med kortikosteroider;
  • Må ikke ha leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN); for personer med levermetastaser, ALAT og ASAT =< 5 x ULN innen 3 uker før første behandling
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN bortsett fra hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastase, som må ha en baseline total bilirubin =< 3,0 mg/dl innen 3 uker før første behandling
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance innen 3 uker før første behandling
• Negative screeningtestresultater for hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/ul uten vekstfaktorstøtte før første behandling
• Hemoglobin >= 9 g/dL før første behandling
• Trombocyttantall >= 100 000 blodplater/ul før innledende behandling

• Forsøkspersonene må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved studiestart; kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak; følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi); de vil også bli vurdert å ha stråleindusert eller kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon > 1 år siden
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
  • Kvinner i alle aldre vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert eller kjemoterapiindusert overgangsalder

• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose av durvalumab og tremelimumab; seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med en ansvarlig lege; de må også avstå fra eggcelledonasjon i 180 dager etter siste dose av durvalumab og tremelimumab

  • Merk: En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig; de akseptable prevensjonsmetodene inkluderer barrieremetoder (mannkondom pluss sæddrepende middel, kobber T intrauterin enhet, levonorgesterel-frigjørende intrauterint system) eller hormonelle metoder (implantater, hormonsprøyte eller injeksjon, kombinert pille, minipille, plaster)

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Tidligere påmelding i denne studien
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling
• Tidligere behandling med en anti-CTLA-4, inkludert tremelimumab PD-1 eller PD-L1 hemmer, inkludert durvalumab
• Tidligere onkologisk vaksinebehandling
• Forutgående strålebehandling til indekslesjonen som skal behandles
• Tidligere stråling som overlapper og utelukker hypofraksjonert behandling av indekslesjonen
• Behandling med annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker til første dose tremelimumab eller durvalumab
• Samtidig behandling med noen av følgende: interleukin-2 (IL-2), interferon eller andre immunterapiregimer som ikke er studert; cytotoksisk kjemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøkelsesterapier; alle slike terapier må ha blitt seponert > 4 uker
• Eventuell uløst toksisitet (CTCAE grad < 2) fra tidligere anti-kreftbehandling; (pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati)
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelatert bivirkning (imAE) mens du har fått et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst imAE > grad 1
• Behandling med en vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) hemmer i løpet av de siste 6 ukene
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av den behandlende legen) innen 28 dager før den første dosen av durvalumab og tremelimumab eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon
• Aktiv hjertesykdom definert som ustabil angina, ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt i løpet av de siste seks månedene (med mindre vellykket behandling med koronar bypasstransplantasjon [CABG] eller perkutan transluminal koronar angioplastikk [PTCA]), ukontrollert arytmi eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt; > 3 hjerterelaterte sykehusinnleggelser det siste året
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogram (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon fra triplikat-EKG hos de pasientene som har et initialt unormalt EKG ved screening
• Alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever > 3 sykehusinnleggelser det siste året

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]); følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia;
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonsubstitusjon;
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi;
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen;
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Aktiv eller tidligere dokumentert interstitiell lungesykdom
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab og tremelimumab med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider, systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende, eller steroider som brukes forbigående for å kontrollere kontrastmiddelallergier for radiografiske studier
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab eller tremelimumab eller en hvilken som helst CTLA4-, PD1- eller PDL-1-hemmer
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB] testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer); pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert; Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Anamnese med tidligere tarmfistel, sårdannelser eller perforasjoner
• Bevis på progressive eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert mellomløpende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, nåværende eller historie med tidligere strålingsindusert lungebetennelse, interstitiell lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Annen aktiv invasiv malignitet; historie med ikke-invasive maligniteter som duktalt karsinom in situ i brystet, ikke-melanomatøst karsinom i huden, er tillatt, og det samme er historie med annen invasiv malignitet som er i remisjon i >= 5 år etter behandling med kurativ hensikt
• Enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som etter den behandlende legens mening vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater