Sztereotaktikus testsugárterápia, tremelimumab és durvalumab a visszatérő vagy áttétes méhnyak-, hüvely- vagy vulvarákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollal kapcsolatos eljárások előtt
• Teljesítmény állapota Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0-2.
• Testtömeg > 30 kg
• Az átlagos várható élettartamnak 6 hónapnak kell lennie
• A beteg képes és hajlandó betartani a protokollt és a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve az utóellenőrző látogatásokat is.
• Kiújuló vagy áttétes méhnyak-, hüvely- vagy szeméremtestrák vagy egy ismeretlen kismedencei rosszindulatú daganat szövettani diagnózisa, amely valószínűleg ezekről a helyekről származott, a kezelőorvosok klinikai meghatározása szerint (pl. laphámsejtes karcinóma vagy adenokarcinóma, amely magas kockázatú [HR] humán papillomavírus pozitív [HPV]+, de nem korlátozódik erre a példára)
• Metasztázisos betegség legalább két különböző lézióban (beleértve a kezelendő indexes léziót is), ahol legalább egy hely a sugárzási mezőn kívül esik, és a válasz értékelési kritériumai alapján értékelhető a szilárd daganatokban (RECIST)
• Legalább egy, hipofrakcionált sugárkezelésre alkalmas, 1 cm-es indexelváltozás
• Számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat a beiratkozás előtt
• Korábban legalább egy sor platina alapú szisztémás kemoterápiában részesült, miután primer méhnyakrák esetén recidívát vagy metasztatikus betegséget diagnosztizáltak. Ha a betegnek elsődleges szeméremtest- vagy hüvelyrákja van, nincs követelmény.
• Előzetesen 1 biológiai kezelést kapott (pl. avastin), de nem a felvételt követő 4 héten belül
• Teljes felépülés a korábbi kezelések akut hatásaiból, amelyek a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) verziója (v) 4.03 0. vagy 1. fokozata szerint megszűntek, kivéve az alopecia és bizonyos laboratóriumi értékek, mint pl. alább vázoljuk; irreverzibilis toxicitásban szenvedő alanyok, amelyeknél ésszerűen nem várható, hogy a durvalumab és a tremelimumab súlyosbítaná (pl. halláskárosodás, neuropátia) a vizsgálatvezető jóváhagyásával (PI)

• A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokban szenvedő betegeknél a metasztázisoknak tünetmentesnek kell lenniük a vizsgálat első napjának időpontjában, és meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Az agyi metasztázisokat vagy teljes agyi sugárterápiával (WBRT), sztereotaktikus sugársebészettel (SRS)/gamma-késsel vagy sebészeti reszekcióval kellett volna kezelni;
  • Legalább 28 nap a központi idegrendszeri metasztázisok előrehaladása nélkül, amint azt mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy CT igazolja a sugárkezelés utolsó napjától a központi idegrendszeri áttétekig;
  • Legalább 3 hónappal a műtéti reszekció után (ha volt műtét), az agy MRI stabilitásával a felvételkor;
  • Legalább 14 nap a kortikoszteroid utolsó adagja óta;
  • Nem lehet leptomeningealis betegség vagy köldökzsinór összenyomódás
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN); májmetasztázisban szenvedő betegeknél az ALT és az AST = < 5-szöröse a normálérték felső határának a kezdeti kezelést megelőző 3 héten belül
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN, kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómában vagy májmetasztázisban szenvedő betegeket, akiknél a kiindulási összbilirubin értékének < 3,0 mg/dl-nek kell lennie az első kezelést megelőző 3 héten belül
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához az első kezelést megelőző 3 héten belül
• Negatív szűrővizsgálati eredmények hepatitis B-re, hepatitis C-re és humán immunhiányos vírusra
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/ul növekedési faktor támogatása nélkül a kezdeti kezelés előtt
• Hemoglobin >= 9 g/dl az első kezelés előtt
• Thrombocytaszám >= 100 000 trombocita/ul a kezdeti kezelés előtt

• Az alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (azaz a kórtörténet alapján posztmenopauzás; VAGY méheltávolítás, VAGY bilaterális petevezeték lekötése, VAGY bilaterális peteeltávolítás a kórtörténetében), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük; a nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha 12 hónapig amenorrhoiában szenvednek alternatív orvosi ok nélkül; a következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás); azt is figyelembe kell venni, hogy sugárzás vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt, az utolsó menstruációval több mint 1 éve
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt. az utolsó menstruáció több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia)
  • Bármilyen életkorú nőt posztmenopauzásnak kell tekinteni, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, vagy sugárzás vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt.

• A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek a szűrés időpontjától kezdve rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és bele kell egyezniük abba, hogy a durvalumab és tremelimumab utolsó adagját követően 180 napig folytatják az ilyen óvintézkedések alkalmazását; a fogamzásgátlás leállítását ezt követően meg kell beszélni egy felelős orvossal; tartózkodniuk kell a petesejt-adományozástól a durvalumab és tremelimumab utolsó adagját követő 180 napig

  • Megjegyzés: Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek minősül az, amely következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot); az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak a barrier módszerek (férfi óvszer plusz spermicid, réz T méhen belüli eszköz, levonorgeszterel-felszabadító méhen belüli rendszer) vagy hormonális módszerek (implantátum, hormon injekció vagy injekció, kombinált tabletta, minipill, tapasz)

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagja után 180 napig
• Előzetes anti-CTLA-4 kezelés, beleértve a tremelimumab PD-1 vagy PD-L1 gátlót, beleértve a durvalumabot is
• Előzetes onkológiai vakcinaterápia
• Előzetes sugárkezelés a kezelendő indexelváltozáshoz
• Előzetes besugárzás, amely átfedésben van, és kizárja az indexes lézió hipofrakcionált kezelését
• Más vizsgálati szerrel végzett kezelés 4 héten belül a tremelimumab vagy durvalumab első adagjáig
• Egyidejű terápia a következők bármelyikével: interleukin-2 (IL-2), interferon vagy más nem vizsgálati immunterápiás sémák; citotoxikus kemoterápia; immunszuppresszív szerek; egyéb vizsgálati terápiák; minden ilyen terápiát több mint 4 hétig abba kellett hagyni
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (CTCAE fokozat < 2) a korábbi rákellenes kezelésből; (olyan alanyok, akiknél visszafordíthatatlan toxicitás áll fenn, és ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítson (pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia)
• Bármely korábbi, >= 3. fokozatú, immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (imAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan imAE
• Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) gátlóval végzett kezelés az elmúlt 6 hétben
• Nagy műtéti beavatkozás (a kezelőorvos meghatározása szerint) a durvalumab és tremelimumab első adagját megelőző 28 napon belül, vagy a korábbi műtét után még lábadozik
• Aktív szívbetegség, mint instabil angina, kontrollálatlan magas vérnyomás, szívizominfarktus az elmúlt hat hónapban (kivéve, ha sikeresen kezelték koszorúér bypass grafttal [CABG] vagy perkután transzluminális koszorúér angioplasztikával [PTCA]), kontrollálatlan aritmia vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; > 3 szívvel kapcsolatos kórházi kezelés az elmúlt évben
• A szívfrekvenciával korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva, Fridericia-korrekciót alkalmazva háromszori EKG-ból azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti kóros EKG a szűrés során
• Súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), amely több mint 3 kórházi kezelést igényelt az elmúlt évben

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]); a következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek;
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásban részesültek;
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát;
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően;
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Aktív vagy korábban dokumentált intersticiális tüdőbetegség
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab és tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat, a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózist meg nem haladó szisztémás kortikoszteroidokat, vagy a kontrollra átmenetileg alkalmazott szteroidokat kontrasztanyag allergia radiográfiai vizsgálatokhoz
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal vagy tremelimumabbal vagy bármely CTLA4-, PD1- vagy PDL-1-gátlóval szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis [TB] vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén [HBsAg] eredménye), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek); a HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak a HBV-fertőzésre, vagy megszűnt; A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Korábbi bélsipoly, fekélyek vagy perforációk anamnézisében
• Progresszív vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningeális betegség bizonyítéka
• Kontrollálatlan inter-current betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely szisztémás kezelést igényel, a jelenlegi vagy a kórtörténetben szereplő korábbi sugárzás okozta tüdőgyulladást, intersticiális tüdőbetegséget vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését vagy veszélyeztetik a az alany írásbeli, tájékozott beleegyezésének képessége
• Egyéb aktív invazív rosszindulatú daganatok; a kórelőzményben szereplő nem invazív rosszindulatú daganatok, mint például az emlő in situ ductalis karcinóma, a bőr nem melanomás daganata, valamint egyéb invazív rosszindulatú daganatok anamnézisében megengedettek, amelyek a gyógyító szándékú kezelést követően több mint 5 évig remisszióban vannak
• Bármilyen egészségügyi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely a kezelőorvos véleménye szerint megzavarná a vizsgálati termék értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését.