Стереотаксическая лучевая терапия тела, тремелимумаб и дурвалумаб при лечении участников с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, влагалища или вульвы

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до любых процедур, связанных с протоколом
• Состояние эффективности Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Масса тела > 30 кг
• Должен иметь среднюю продолжительность жизни 6 месяцев
• Пациент может и желает соблюдать протокол и процедуры исследования на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные посещения и обследования, включая последующие визиты.
• Гистологический диагноз: рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, влагалища или вульвы или неизвестное злокачественное новообразование органов малого таза, которое, скорее всего, возникло из этих локализаций, как установлено клинически лечащими врачами (т. плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома с высоким риском [HR] положительный на вирус папилломы человека [ВПЧ]+, но не ограничиваясь этим примером)
• Метастатическое заболевание по крайней мере в двух различных поражениях (включая исходное поражение, подлежащее лечению) с по крайней мере одним участком вне поля облучения и поддающимся оценке с помощью критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) для оценки ответа
• Минимум одно подлежащее лечению первичное поражение размером 1 см, поддающееся гипофракционированной лучевой терапии.
• Поэтапное компьютерное томографическое (КТ) сканирование, выполненное до зачисления
• Имели как минимум одну линию предшествующей системной химиотерапии на основе платины после того, как был диагностирован рецидив или метастатическое заболевание при первичном раке шейки матки. Если у пациентки первичный рак вульвы или влагалища, это не требуется.
• Может получить 1 предшествующую биологическую схему (т.е. авастин), но не в течение 4 недель после зачисления
• Полное выздоровление от острых последствий предшествующего лечения, определяемое как последствия, разрешившиеся в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v) 4.03, степень 0 или 1, за исключением алопеции и определенных лабораторных показателей, таких как изложены ниже; субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при применении дурвалумаба и тремелимумаба обоснованно не ожидается (например, потеря слуха, невропатия) могут быть включены после одобрения главного исследователя (ИП).

• У пациентов с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) метастазы должны быть бессимптомными на момент 1-го дня исследования и соответствовать следующим критериям:

  • Метастазы в головной мозг следует лечить лучевой терапией всего головного мозга (WBRT), стереотаксической радиохирургией (SRS)/гамма-ножом или хирургической резекцией;
  • Не менее 28 дней без прогрессирования метастазов в ЦНС по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или КТ с последнего дня лучевой терапии до метастазов в ЦНС;
  • Не менее 3 месяцев после хирургической резекции (если была операция) со стабильностью на МРТ головного мозга при включении;
  • Не менее 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов;
  • Не должно быть лептоменингеальной болезни или компрессии пуповины
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ < 5 х ВГН в течение 3 недель до начала лечения
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых исходный уровень общего билирубина = < 3,0 мг/дл в течение 3 недель до начала лечения
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина в течение 3 недель до начала лечения
• Отрицательные результаты скрининга на гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мкл без поддержки фактором роста до начала лечения
• Гемоглобин >= 9 г/дл до начала лечения
• Количество тромбоцитов >= 100 000 тромбоцитов/мкл до начала лечения

• Субъекты должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. быть в постменопаузе по анамнезу; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия), или должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при включении в исследование; женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия); они также будут рассматриваться как имеющие радиационно-индуцированную или химиотерапевтическую менопаузу с последней менструацией > 1 года назад.
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины любого возраста будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, а также менопауза, вызванная облучением или химиотерапией.

• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба; прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом; они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 180 дней после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба.

  • Примечание. Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании; допустимые методы контрацепции включают барьерные методы (мужской презерватив плюс спермицид, внутриматочная спираль с медью Т, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестерол) или гормональные методы (имплантаты, инъекция гормона, комбинированные таблетки, мини-пили, пластырь)

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Предварительное лечение анти-CTLA-4, включая тремелимумаб PD-1 или ингибитор PD-L1, включая дурвалумаб
• Предшествующая онкологическая вакцинотерапия
• Предшествующая лучевая терапия основного поражения, подлежащего лечению
• Предшествующее облучение, которое перекрывает и исключает гипофракционированное лечение основного поражения.
• Лечение другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до первой дозы тремелимумаба или дурвалумаба
• Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие экспериментальные методы лечения; все такие методы лечения должны быть прекращены > 4 недель
• Любая нерешенная токсичность (степень CTCAE <2) от предыдущей противораковой терапии; (могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, которые, как разумно не ожидают, усугубятся исследуемым продуктом (например, потеря слуха, периферическая невропатия)
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (imAE) >= 3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное imAE > 1 степени
• Лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в течение последних 6 недель
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению лечащего врача) в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба или восстановление после предыдущей операции
• Активное заболевание сердца, определяемое как нестабильная стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, инфаркт миокарда в течение последних шести месяцев (если не было проведено успешное лечение с помощью аортокоронарного шунтирования [АКШ] или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [ЧТКА]), неконтролируемая аритмия или симптоматическая застойная сердечная недостаточность; > 3 госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний за последний год
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фридериции на основе трех повторных ЭКГ у тех пациентов, у которых исходная аномалия ЭКГ была выявлена ​​при скрининге
• Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), требующая > 3 госпитализаций за последний год

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]); следующие исключения из этого критерия:

  • Пациенты с витилиго или алопецией;
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии;
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии;
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем;
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Активное или ранее документированное интерстициальное заболевание легких
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов, системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента, или стероидов, применяемых временно для контроля аллергия на контрастное вещество для рентгенологических исследований
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или тремелимумабу или любому ингибитору CTLA4, PD1 или PDL-1 в анамнезе
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2); пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие; пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.
• Наличие в анамнезе кишечных свищей, изъязвлений или перфораций
• Доказательства прогрессирующих или симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингиального заболевания
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системного лечения, текущий или предшествующий радиационно-индуцированный пневмонит, интерстициальное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Другое активное инвазивное злокачественное новообразование; Допускается наличие в анамнезе неинвазивных злокачественных новообразований, таких как протоковая карцинома молочной железы in situ, немеланоматозная карцинома кожи, а также других инвазивных злокачественных новообразований, находящихся в стадии ремиссии >= 5 лет после лечения с лечебной целью
• Любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.