Stereotaktinen kehon sädehoito, tremelimumabi ja durvalumabi toistuvien tai metastaattisten kohdunkaulan, emättimen tai emättimen syöpien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu tutkittavalta ennen protokollaan liittyviä toimenpiteitä
• Suorituskyky East Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• ruumiinpaino > 30 kg
• Keskimääräisen elinajanodote on oltava 6 kuukautta
• Potilas pystyy ja haluaa noudattaa protokollia ja tutkimusmenetelmiä tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seurantakäynnit
• Toistuvan tai metastaattisen kohdunkaulan, emättimen tai emättimen syövän tai tuntemattoman lantion pahanlaatuisen kasvaimen histologinen diagnoosi, joka on todennäköisimmin syntynyt näistä kohdista, kuten hoitavat lääkärit ovat kliinisesti määrittäneet (esim. okasolusyöpä tai adenokarsinooma, joka on suuren riskin [HR] ihmisen papilloomaviruspositiivinen [HPV]+, mutta ei rajoittuen tähän esimerkkiin)
• Metastaattinen sairaus vähintään kahdessa erillisessä leesiossa (mukaan lukien hoidettava indeksileesio), joissa on vähintään yksi paikka säteilykentän ulkopuolella ja joka voidaan arvioida vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST)
• Vähintään yksi hoidettava indeksileesio, jonka pituus on 1 cm ja joka soveltuu hypofraktioituun sädehoitoon
• Tietokonetomografia (CT) -skannaukset tehdään ennen ilmoittautumista
• Sinulla on ollut vähintään yksi aikaisempi platinapohjainen systeeminen kemoterapiasarja, kun hänellä on diagnosoitu uusiutuminen tai metastaattinen sairaus primaarisen kohdunkaulan syövän tapauksessa. Jos potilaalla on primaarinen ulkosynnyttimet tai emätinsyöpä, sitä ei vaadita.
• On saattanut saada 1 aiempi biologinen hoito (esim. avastin), mutta ei 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta
• Täysi toipuminen aikaisempien hoitojen akuuteista vaikutuksista, jotka määritellään vaikutuksiksi, jotka ovat ratkenneet National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version (v) 4.03 luokkaan 0 tai 1 mukaisesti, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja tiettyjä laboratorioarvoja, kuten alla; Tutkimushenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota durvalumabi ja tremelimumabi ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, neuropatia), voidaan ottaa mukaan päätutkijan (PI) suostumuksella.

• Potilailla, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, etäpesäkkeiden on oltava oireettomia tutkimuksen ensimmäisenä päivänä ja täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Aivometastaaseja olisi pitänyt hoitaa joko kokoaivojen sädehoidolla (WBRT), stereotaktisella radiokirurgialla (SRS)/gammaveitsellä tai kirurgisella resektiolla;
  • Vähintään 28 päivää ilman keskushermoston etäpesäkkeiden etenemistä, mikä on todistettu magneettikuvauksella (MRI) tai CT:llä viimeisestä keskushermoston etäpesäkkeiden säteilyhoidon päivästä;
  • Vähintään 3 kuukautta kirurgisesta resektiosta (jos leikkaus on tehty) ja aivojen magneettikuvaus on pysynyt rekisteröinnin yhteydessä;
  • vähintään 14 päivää viimeisestä kortikosteroidiannoksesta;
  • Ei saa olla leptomeningeaalista sairautta tai napanuoran puristusta
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN); potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT = < 5 x ULN 3 viikon sisällä ennen aloitushoitoa
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai maksametastaasi, joiden lähtötilanteen kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl 3 viikon sisällä ennen aloitushoitoa
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi 3 viikon sisällä ennen hoitoa
• Negatiiviset seulontatestit hepatiitti B:n, hepatiitti C:n ja ihmisen immuunikatoviruksen varalta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 solua/ul ilman kasvutekijätukea ennen alkuhoitoa
• Hemoglobiini >= 9 g/dl ennen ensimmäistä hoitoa
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000 verihiutaletta/ul ennen ensimmäistä hoitoa

• Koehenkilöillä on oltava joko lisääntymiskyvytön (eli postmenopausaalinen historia; TAI historian kohdunpoisto, TAI molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, TAI molemminpuolinen munanpoisto) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti tutkimukseen saapuessaan; naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto); heillä katsotaan myös olevan säteilyn tai kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet, jolloin viimeiset kuukautiset ovat yli 1 vuosi sitten
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
  • Minkä tahansa ikäisiä naisia ​​pidettäisiin postmenopausaaleina, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen tai heillä on säteilyn tai kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien, ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 180 päivän ajan viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin annoksen jälkeen. ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa; heidän on myös pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja 180 päivän ajan viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin annoksen jälkeen

  • Huomautus: Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein; hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat estemenetelmät (miesten kondomi plus siittiöiden torjunta-aine, kupari T-sisäinen väline, levonorgestereliä vapauttava kohdunsisäinen järjestelmä) tai hormonaaliset menetelmät (implantaatti, hormonipistos tai -injektio, yhdistelmäpilleri, minipilleri, laastari)

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen
• Aiempi hoito anti-CTLA-4:llä, mukaan lukien tremelimumabi PD-1 tai PD-L1-estäjä, mukaan lukien durvalumabi
• Aiempi onkologinen rokotehoito
• Aiempi sädehoito hoidettavaan indeksivaurioon
• Aikaisempi säteily, joka on päällekkäinen ja estää indeksivaurion hypofraktiohoidon
• Hoito muilla tutkimusaineilla 4 viikon kuluessa ensimmäiseen tremelimumabi- tai durvalumabiannokseen
• Samanaikainen hoito jollakin seuraavista: interleukiini-2 (IL-2), interferoni tai muut ei-tutkimukselliset immunoterapia-ohjelmat; sytotoksinen kemoterapia; immunosuppressiiviset aineet; muut tutkimusterapiat; kaikki tällaiset hoidot on täytynyt lopettaa > 4 viikkoa
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (CTCAE-aste < 2) aikaisemmasta syöpähoidosta; (Kohteet, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimusvalmisteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia)
• Mikä tahansa aikaisempi aste >= 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (imAE) aiemman immunoterapia-aineen käytön aikana tai mikä tahansa ratkaisematon imAE > luokka 1
• Hoito verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjillä viimeisen 6 viikon aikana
• Suuri kirurginen toimenpide (hoitavan lääkärin määrittelemä) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabiannosta tai toipumassa aiemmasta leikkauksesta
• Aktiivinen sydänsairaus, joka määritellään epästabiiliksi angina pectoriksen, hallitsemattoman kohonneen verenpaineen, sydäninfarktin viimeisen kuuden kuukauden aikana (ellei onnistuneesti hoideta sepelvaltimon ohitusleikkauksella [CABG] tai perkutaanisella transluminaalisella sepelvaltimon angioplastialla [PTCA]), hallitsemattomaksi rytmihäiriöksi tai oireelliseksi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; > 3 sydämeen liittyvää sairaalahoitoa viimeisen vuoden aikana
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTc) >= 470 ms laskettuna 3 EKG:stä käyttäen Friderician korjausta kolmesta EKG:stä niillä potilailla, joiden EKG on alussa epänormaali seulonnassa
• Vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joka vaati > 3 sairaalahoitoa viimeisen vuoden aikana

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]); seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö;
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito;
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa;
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen;
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu interstitiaalinen keuhkosairaus
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabi-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja, systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa, tai steroideja, joita käytetään tilapäisesti hallintaan varjoaineallergiat röntgentutkimuksiin
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille tai tremelimumabille tai jollekin CTLA4-, PD1- tai PDL-1-estäjälle
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin [TB] testauksen paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg] tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet); potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia; potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen
• Aiempi suolen fisteli, haavaumat tai perforaatiot
• Todisteet etenevistä tai oireista keskushermoston (CNS) etäpesäkkeistä tai leptomeningeaalisesta sairaudesta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, nykyinen tai aiempi säteilyn aiheuttama keuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Muut aktiiviset invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet; ei-invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten rintasyöpä in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä, ovat sallittuja, samoin kuin muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat remissiossa >= 5 vuotta parantavan hoidon jälkeen
• Mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka hoitavan lääkärin mielestä häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa