Radioterapia estereotáxica corporal, Tremelimumabe e Durvalumabe no tratamento de participantes com câncer cervical, vaginal ou vulvar recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de qualquer procedimento relacionado ao protocolo
• Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Peso corporal > 30 kg
• Deve ter uma expectativa de vida média de 6 meses
• O paciente é capaz e deseja cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo durante a duração do estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo visitas de acompanhamento
• Diagnóstico histológico de câncer cervical, vaginal ou vulvar recorrente ou metastático ou uma malignidade pélvica desconhecida com maior probabilidade de ter surgido desses locais, conforme determinado clinicamente pelos médicos assistentes (ou seja, carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma de alto risco [HR] positivo para papilomavírus humano [HPV]+, mas não limitado a este exemplo)
• Doença metastática em pelo menos duas lesões distintas (incluindo a lesão índice a ser tratada) com pelo menos um local fora do campo de radiação e avaliável pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) para avaliação de resposta
• Pelo menos uma lesão índice a ser tratada medindo 1 cm passível de radioterapia hipofracionada
• Tomografia computadorizada (TC) de estadiamento feita antes da inscrição
• Tiveram pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica à base de platina uma vez diagnosticada com recorrência ou doença metastática se câncer cervical primário. Se um paciente tem câncer vulvar ou vaginal primário, não há um requisito.
• Pode ter recebido 1 regime biológico anterior (ou seja, avastin), mas não dentro de 4 semanas após a inscrição
• Recuperação total dos efeitos agudos de tratamentos anteriores, definidos como efeitos resolvidos para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 4.03 grau 0 ou 1 com exceção de alopecia e certos valores laboratoriais como destacado abaixo; indivíduos com toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperado que seja exacerbada por durvalumabe e tremelimumabe podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia) mediante aprovação do investigador principal (PI)

• Em pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC), as metástases devem ser assintomáticas no momento do dia 1 do estudo e atender aos seguintes critérios:

  • As metástases cerebrais devem ter sido tratadas com radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia estereotáxica (SRS)/gama-knife ou ressecção cirúrgica;
  • Pelo menos 28 dias sem progressão de metástases no SNC, conforme evidenciado por ressonância magnética (RM) ou TC desde o último dia de tratamento com radiação para as metástases no SNC;
  • Pelo menos 3 meses após a ressecção cirúrgica (caso tenha feito cirurgia) com estabilidade na ressonância magnética do cérebro na inscrição;
  • Pelo menos 14 dias desde a última dose de corticosteroides;
  • Não deve ter doença leptomeníngea ou compressão medular
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior da normalidade (LSN); para indivíduos com metástase hepática, ALT e AST = < 5 x LSN dentro de 3 semanas antes do tratamento inicial
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou metástase hepática, que devem apresentar bilirrubina total basal =< 3,0 mg/dl dentro de 3 semanas antes do tratamento inicial
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina dentro de 3 semanas antes do tratamento inicial
• Resultados negativos do teste de triagem para hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/ul sem suporte de fator de crescimento antes do tratamento inicial
• Hemoglobina >= 9 g/dL antes do tratamento inicial
• Contagem de plaquetas >= 100.000 plaquetas/ul antes do tratamento inicial

• Os indivíduos devem ter potencial não reprodutivo (isto é, história de pós-menopausa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na entrada no estudo; as mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa; os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia); elas também seriam consideradas como tendo menopausa induzida por radiação ou quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres de qualquer idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação ou quimioterapia

• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a dose final de durvalumabe e tremelimumabe; a cessação da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável; eles também devem abster-se de doar óvulos por 180 dias após a dose final de durvalumabe e tremelimumabe

  • Nota: Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta; os métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem métodos de barreira (preservativo masculino mais espermicida, dispositivo intrauterino T de cobre, sistema intrauterino liberador de levonoresterel) ou métodos hormonais (implantes, injeção ou injeção de hormônio, pílula combinada, minipílula, adesivo)

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Inscrição anterior no presente estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe
• Tratamento prévio com um anti-CTLA-4, incluindo tremelimumabe PD-1 ou inibidor de PD-L1, incluindo durvalumabe
• Terapia vacinal oncológica prévia
• Tratamento de radiação prévio para a lesão índice a ser tratada
• Radiação prévia que se sobrepõe e impede o tratamento hipofracionado para a lesão índice
• Tratamento com outro agente experimental dentro de 4 semanas até a primeira dose de tremelimumabe ou durvalumabe
• Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: interleucina-2 (IL-2), interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias em investigação; todas essas terapias devem ter sido descontinuadas > 4 semanas
• Qualquer toxicidade não resolvida (grau CTCAE < 2) de terapia anticancerígena anterior; (indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau anterior >= 3 (imAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer imAE não resolvido > grau 1
• Tratamento com um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nas últimas 6 semanas
• Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo médico assistente) dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior
• Doença cardíaca ativa definida como angina instável, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio nos últimos seis meses (a menos que tratado com sucesso com cirurgia de revascularização miocárdica [CABG] ou angioplastia coronária transluminal percutânea [PTCA]), arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática; > 3 internações relacionadas ao coração no último ano
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia de ECGs triplicados naqueles pacientes com ECG inicial anormal na triagem
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave requerendo > 3 internações no último ano

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]); as seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia;
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal;
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica;
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo;
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença pulmonar intersticial ativa ou previamente documentada
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios, corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou esteroides usados ​​transitoriamente para controle alergias a agentes de contraste para estudos radiográficos
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe ou tremelimumabe ou qualquer inibidor de CTLA4, PD1 ou PDL-1
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos); pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis; pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• História de fístula intestinal prévia, ulcerações ou perfurações
• Evidência de metástases progressivas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou doença leptomeníngea
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico, pneumonite atual ou história prévia de pneumonite induzida por radiação, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam o capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Outra malignidade invasiva ativa; história de malignidades não invasivas, como carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma não melanomatoso da pele, é permitida, assim como história de outra malignidade invasiva que está em remissão por >= 5 anos após o tratamento com intenção curativa
• Qualquer condição médica, psicológica ou social que, na opinião do médico assistente, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo