Stereotactische lichaamsstralingstherapie, tremelimumab en durvalumab bij de behandeling van deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker, vaginale kanker of vulvakanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan protocolgerelateerde procedures
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Moet een gemiddelde levensverwachting hebben van 6 maanden
• Patiënt is in staat en bereid om zich te houden aan het protocol en de onderzoeksprocedures voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief vervolgbezoeken
• Histologische diagnose van recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhals-, vaginale- of vulvaire kanker of een onbekende maligniteit in het bekken die hoogstwaarschijnlijk op deze plaatsen is ontstaan, zoals klinisch vastgesteld door de behandelende artsen (d.w.z. plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom dat hoog risico is [HR] humaan papillomavirus positief [HPV]+, maar niet beperkt tot dit voorbeeld)
• Gemetastaseerde ziekte in ten minste twee afzonderlijke laesies (waaronder de te behandelen indexlaesie) met ten minste één plaats buiten het stralingsveld en evalueerbaar aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria voor evaluatie van de respons
• Minstens één te behandelen indexlaesie van 1 cm die vatbaar is voor gehypofractioneerde radiotherapie
• Staging computertomografie (CT) scans gedaan voorafgaand aan inschrijving
• Minstens één regel eerdere systemische chemotherapie op basis van platina hebben gehad, ooit gediagnosticeerd met recidief of gemetastaseerde ziekte als primaire baarmoederhalskanker. Als een patiënt primaire vulvaire of vaginale kanker heeft, is er geen vereiste.
• Heeft mogelijk 1 eerder biologisch regime gekregen (d.w.z. avastin) maar niet binnen 4 weken na inschrijving
• Volledig herstel van de acute effecten van eerdere behandelingen, gedefinieerd als effecten die zijn verdwenen volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 4.03 graad 0 of 1 met uitzondering van alopecia en bepaalde laboratoriumwaarden zoals hieronder beschreven; proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door durvalumab en tremelimumab kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, neuropathie) na goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI)

• Bij patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), moeten metastasen asymptomatisch zijn op het moment van dag 1 van het onderzoek en aan de volgende criteria voldoen:

  • Hersenmetastasen hadden moeten worden behandeld met bestralingstherapie van de gehele hersenen (WBRT), stereotactische radiochirurgie (SRS)/gamma-mes of chirurgische resectie;
  • Ten minste 28 dagen zonder progressie van CZS-metastasen zoals aangetoond door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of CT vanaf de laatste dag van de behandeling met bestraling naar de CZS-metastasen;
  • Ten minste 3 maanden na chirurgische resectie (indien geopereerd) met stabiliteit op MRI-hersenen bij inschrijving;
  • Ten minste 14 dagen sinds de laatste dosis corticosteroïden;
  • Mag geen leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie hebben
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); voor proefpersonen met levermetastasen, ALAT en ASAT =< 5 x ULN binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN behalve bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen, die een uitgangswaarde van totaal bilirubine =< 3,0 mg/dl moeten hebben binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling
• Serumcreatinineklaring (CL) > 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling
• Negatieve screeningtestresultaten voor hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 cellen/ul zonder groeifactorondersteuning voorafgaand aan de eerste behandeling
• Hemoglobine >= 9 g/dL voorafgaand aan de eerste behandeling
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000 bloedplaatjes/ul voorafgaand aan de eerste behandeling

• Proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzale voorgeschiedenis; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek; vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak; de volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie); ze zouden ook worden overwogen als ze een door straling of chemotherapie geïnduceerde menopauze hadden met een laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
  • Vrouwen van elke leeftijd worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, door bestraling of door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van screening zeer effectieve anticonceptie gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts; ze moeten ook afzien van eiceldonatie gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab

  • Opmerking: een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik; de aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten barrièremethoden (mannelijk condoom plus zaaddodend middel, koper-T-spiraaltje, levonorgesterel-afgevend intra-uterien systeem) of hormonale methoden (implantaten, hormooninjectie of -injectie, combinatiepil, minipil, pleister)

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie
• Eerdere behandeling met een anti-CTLA-4, inclusief tremelimumab PD-1 of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab
• Voorafgaande oncologische vaccintherapie
• Voorafgaande bestraling van de te behandelen indexlaesie
• Voorafgaande bestraling die hypofractionerende behandeling van de indexlaesie overlapt en uitsluit
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken tot de eerste dosis tremelimumab of durvalumab
• Gelijktijdige behandeling met een van de volgende: interleukine-2 (IL-2), interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; andere experimentele therapieën; al dergelijke therapieën moeten > 4 weken zijn stopgezet
• Elke onopgeloste toxiciteit (CTCAE-graad < 2) van eerdere antikankertherapie; (proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie)
• Elke eerdere graad >= 3 immuungerelateerde bijwerking (imAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste imAE > graad 1
• Behandeling met een vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmer in de afgelopen 6 weken
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de behandelend arts) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab en tremelimumab of nog herstellende van een eerdere operatie
• Actieve hartziekte gedefinieerd als onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct in de laatste zes maanden (tenzij succesvol behandeld met coronaire bypassoperatie [CABG] of percutane transluminale coronaire angioplastiek [PTCA]), ongecontroleerde aritmie of symptomatisch congestief hartfalen; > 3 hartgerelateerde ziekenhuisopnames in het afgelopen jaar
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie van ECG's in drievoud bij patiënten met een initieel abnormaal ECG bij screening
• Ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor in het afgelopen jaar > 3 ziekenhuisopnames nodig waren

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]); de volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia;
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging;
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is;
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts;
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Actieve of eerder gedocumenteerde interstitiële longziekte
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab en tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden, systemische corticosteroïden met fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag, of steroïden die tijdelijk worden gebruikt om de ziekte onder controle te houden allergieën voor contrastmiddelen voor radiografisch onderzoek
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of tremelimumab of voor een CTLA4-, PD1- of PDL-1-remmer
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antilichamen); patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking; patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Geschiedenis van eerdere darmfistels, zweren of perforaties
• Bewijs van progressieve of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist, huidige of voorgeschiedenis van eerdere stralingsgeïnduceerde pneumonitis, interstitiële longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of de vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Andere actieve invasieve maligniteit; voorgeschiedenis van niet-invasieve maligniteiten zoals ductaal carcinoom in situ van de borst, niet-melanomateus carcinoom van de huid, is toegestaan, evenals voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten die in remissie zijn gedurende >= 5 jaar na in opzet curatieve behandeling
• Elke medische, psychologische of sociale aandoening die, naar de mening van de behandelend arts, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren