Radioterapia corporea stereotassica, tremelimumab e durvalumab nel trattamento di partecipanti con tumori cervicali, vaginali o vulvari ricorrenti o metastatici

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di qualsiasi procedura relativa al protocollo
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Peso corporeo > 30 kg
• Deve avere un'aspettativa di vita media di 6 mesi
• - Il paziente è in grado e disposto a rispettare il protocollo e le procedure dello studio per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, comprese le visite di follow-up
• Diagnosi istologica di carcinoma cervicale, vaginale o vulvare ricorrente o metastatico o di un tumore maligno pelvico sconosciuto che molto probabilmente si è originato da queste sedi, come determinato clinicamente dai medici curanti (ad es. carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma ad alto rischio [HR] papillomavirus umano positivo [HPV]+, ma non limitato a questo esempio)
• Malattia metastatica in almeno due lesioni distinte (inclusa la lesione indice da trattare) con almeno un sito al di fuori del campo di radiazione e valutabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) per la valutazione della risposta
• Almeno una lesione indice da trattare di 1 cm suscettibile di radioterapia ipofrazionata
• Scansioni di tomografia computerizzata (TC) di stadiazione eseguite prima dell'arruolamento
• Hanno avuto almeno una linea di precedente chemioterapia sistemica a base di platino una volta diagnosticata una recidiva o una malattia metastatica in caso di carcinoma cervicale primario. Se un paziente ha un cancro vulvare o vaginale primario, non è necessario.
• Potrebbe aver ricevuto 1 precedente regime biologico (es. avastin) ma non entro 4 settimane dall'arruolamento
• Recupero completo dagli effetti acuti di trattamenti precedenti, definiti come effetti che si sono risolti secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione (v) 4.03 del National Cancer Institute (NCI) grado 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia e di alcuni valori di laboratorio come descritte di seguito; soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da durvalumab e tremelimumab possono essere inclusi (ad es. perdita dell'udito, neuropatia) previa approvazione del ricercatore principale (PI)

• Nei pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), le metastasi devono essere asintomatiche al momento del giorno 1 dello studio e soddisfare i seguenti criteri:

  • Le metastasi cerebrali avrebbero dovuto essere trattate con radioterapia dell'intero cervello (WBRT), radiochirurgia stereotassica (SRS)/gamma-knife o resezione chirurgica;
  • Almeno 28 giorni senza progressione delle metastasi del SNC come evidenziato da risonanza magnetica per immagini (MRI) o TC dall'ultimo giorno di trattamento con radiazioni alle metastasi del SNC;
  • Almeno 3 mesi dalla resezione chirurgica (se operata) con stabilità alla risonanza magnetica cerebrale all'arruolamento;
  • Almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi;
  • Non deve avere malattia leptomeningea o compressione del midollo
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN); per soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST =< 5 x ULN entro 3 settimane prima del trattamento iniziale
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale =< 3,0 mg/dl entro 3 settimane prima del trattamento iniziale
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina entro 3 settimane prima del trattamento iniziale
• Risultati negativi del test di screening per l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/ul senza supporto del fattore di crescita prima del trattamento iniziale
• Emoglobina >= 9 g/dL prima del trattamento iniziale
• Conta piastrinica >= 100.000 piastrine/ul prima del trattamento iniziale

• - I soggetti devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, in post-menopausa per anamnesi; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo all'ingresso nello studio; le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa; si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o ha subito la sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia); sarebbero anche considerati affetti da menopausa indotta da radiazioni o da chemioterapia con l'ultima mestruazione > 1 anno fa
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne di qualsiasi età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni o chemioterapia

• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale di durvalumab e tremelimumab; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile; devono inoltre astenersi dalla donazione di ovociti per 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab

  • Nota: un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto; i metodi contraccettivi accettabili includono metodi di barriera (preservativo maschile più spermicida, dispositivo intrauterino T di rame, sistema intrauterino a rilascio di levonorgesterel) o metodi ormonali (impianti, iniezione o iniezione di ormoni, pillola combinata, minipillola, cerotto)

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente iscrizione al presente studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di associazione tremelimumab
• Precedente trattamento con un anti-CTLA-4, incluso tremelimumab PD-1 o inibitore PD-L1, incluso durvalumab
• Precedente terapia vaccinale oncologica
• Previo trattamento con radiazioni alla lesione indice da trattare
• Radiazione precedente che si sovrappone e preclude il trattamento ipofrazionato alla lesione indice
• Trattamento con altro agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di tremelimumab o durvalumab
• Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: interleuchina-2 (IL-2), interferone o altri regimi di immunoterapia non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie sperimentali; tutte queste terapie devono essere state interrotte > 4 settimane
• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado CTCAE <2) da precedente terapia antitumorale; (possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (imAE) di grado precedente >= 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi imAE irrisolto > grado 1
• Trattamento con un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) nelle ultime 6 settimane
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dal medico curante) entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
• Cardiopatia attiva definita come angina instabile, ipertensione incontrollata, infarto del miocardio negli ultimi sei mesi (a meno che non sia stata trattata con successo con bypass coronarico [CABG] o angioplastica coronarica transluminale percutanea [PTCA]), aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; > 3 ricoveri cardiaci nell'ultimo anno
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia da ECG in triplo in quei pazienti che presentano un ECG iniziale anomalo allo screening
• Grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiede > 3 ricoveri nell'ultimo anno

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]); fanno eccezione a tale criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia;
  • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva;
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica;
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio;
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Malattia polmonare interstiziale attiva o precedentemente documentata
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria, corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti o steroidi usati transitoriamente per il controllo allergie ai mezzi di contrasto per studi radiografici
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o qualsiasi inibitore di CTLA4, PD1 o PDL-1
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi); i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei; i pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Storia di precedenti fistole intestinali, ulcerazioni o perforazioni
• Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) progressive o sintomatiche o malattia leptomeningea
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono un trattamento sistemico, polmonite in corso o pregressa indotta da radiazioni, malattia polmonare interstiziale o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio o comprometterebbero il capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Altri tumori maligni invasivi attivi; storia di tumori maligni non invasivi come carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma non melanomatoso della pelle, così come storia di altri tumori maligni invasivi che sono in remissione per >= 5 anni dopo il trattamento con intento curativo
• Qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che, secondo il parere del medico curante, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o con l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio