Stereotaktisk kroppsstrålningsterapi, Tremelimumab och Durvalumab vid behandling av deltagare med återkommande eller metastaserande livmoderhalscancer, vaginal eller vulvacancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits från ämnet före eventuella protokollrelaterade förfaranden
• Prestationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Kroppsvikt > 30 kg
• Måste ha en medellivslängd på 6 månader
• Patienten kan och är villig att följa protokoll och studieprocedurer under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljningsbesök
• Histologisk diagnos av återkommande eller metastaserande livmoderhalscancer, vaginal eller vulvacancer eller en okänd malignitet i bäckenet som sannolikt har uppstått från dessa ställen enligt kliniskt bestämt av de behandlande läkarna (dvs. skivepitelcancer eller adenokarcinom som har hög risk [HR] humant papillomvirus positivt [HPV]+, men inte begränsat till detta exempel)
• Metastaserande sjukdom i minst två distinkta lesioner (inklusive indexlesionen som ska behandlas) med minst ett ställe utanför strålningsfältet och som kan utvärderas enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier för utvärdering av respons
• Minst en indexlesion som ska behandlas som mäter 1 cm som är mottaglig för hypofraktionerad strålbehandling
• Staging datortomografi (CT) skanningar gjorda före inskrivning
• Har haft minst en rad tidigare platinabaserad systemisk kemoterapi efter diagnosen återfall eller metastaserande sjukdom om primär livmoderhalscancer. Om en patient har primär vulva- eller vaginalcancer finns inget krav.
• Kan ha fått en tidigare biologisk behandling (dvs. avastin) men inte inom 4 veckor efter registreringen
• Fullständig återhämtning från de akuta effekterna av tidigare behandlingar, definierade som effekter som har lösts till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 4.03 grad 0 eller 1 med undantag för alopeci och vissa laboratorievärden som markerat nedan; försökspersoner med irreversibel toxicitet som rimligen inte förväntas förvärras av durvalumab och tremelimumab kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, neuropati) efter godkännande av huvudutredaren (PI)

• Hos patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste metastaserna vara asymtomatiska vid tidpunkten på dag 1 av studien och uppfylla följande kriterier:

  • Hjärnmetastaser bör ha behandlats med antingen strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), stereotaktisk strålkirurgi (SRS)/gammakniv eller kirurgisk resektion;
  • Minst 28 dagar utan progression av CNS-metastaser, vilket framgår av magnetisk resonanstomografi (MRT) eller CT från sista behandlingsdagen med strålning till CNS-metastaserna;
  • Minst 3 månader från kirurgisk resektion (om opererad) med stabilitet på MRT-hjärnan vid inskrivningen;
  • Minst 14 dagar sedan senaste dosen av kortikosteroider;
  • Får inte ha leptomeningeal sjukdom eller sladdkompression
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN); för patienter med levermetastaser, ALAT och ASAT =< 5 x ULN inom 3 veckor före initial behandling
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN förutom hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin =< 3,0 mg/dl inom 3 veckor före initial behandling
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance inom 3 veckor före initial behandling
• Negativa screeningtestresultat för hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 celler/ul utan tillväxtfaktorstöd före initial behandling
• Hemoglobin >= 9 g/dL före initial behandling
• Trombocytantal >= 100 000 trombocyter/ul före initial behandling

• Försökspersonerna måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs postmenopausala anamnes; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid inträde i studien; kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak; följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi); de skulle också anses ha haft strålningsinducerad eller kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor i alla åldrar skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad eller kemoterapiinducerad klimakteriet

• Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare; de måste också avstå från äggcellsdonation i 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab

  • Obs: En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt; de acceptabla preventivmetoderna inkluderar barriärmetoder (kondom för män plus spermiedödande medel, koppar T intrauterin enhet, levonorgesterel-frisättande intrauterint system) eller hormonella metoder (implantat, hormonsprut eller injektion, kombinerat piller, minipiller, plåster)

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling
• Tidigare behandling med en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab PD-1 eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab
• Tidigare onkologisk vaccinbehandling
• Föregående strålbehandling till den indexskada som ska behandlas
• Tidigare strålning som överlappar och utesluter hypofraktionerad behandling av indexlesionen
• Behandling med annat prövningsmedel inom 4 veckor till den första dosen av tremelimumab eller durvalumab
• Samtidig behandling med något av följande: interleukin-2 (IL-2), interferon eller andra immunterapiregimer som inte är studier; cytotoxisk kemoterapi; immunsuppressiva medel; andra undersökningsterapier; alla sådana behandlingar måste ha avbrutits efter > 4 veckor
• Eventuell olöst toxicitet (CTCAE grad < 2) från tidigare anticancerterapi; (försökspersoner med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati)
• Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad >= 3 (imAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller olöst imAE > grad 1
• Behandling med en vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-hämmare under de senaste 6 veckorna
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av den behandlande läkaren) inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab och tremelimumab eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation
• Aktiv hjärtsjukdom definierad som instabil angina, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna (såvida den inte behandlats framgångsrikt med kranskärlsbypasstransplantation [CABG] eller perkutan transluminal koronar angioplastik [PTCA]), okontrollerad arytmi eller symtomatisk kronisk hjärtsvikt; > 3 hjärtrelaterade sjukhusinläggningar det senaste året
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering från tredubbla EKG hos de patienter som har ett initialt onormalt EKG vid screening
• Allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som har krävt > 3 sjukhusinläggningar under det senaste året

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]); Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci;
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning;
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi;
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren;
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Aktiv eller tidigare dokumenterad interstitiell lungsjukdom
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab och tremelimumab med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider, systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande, eller steroider som används tillfälligt för att kontrollera kontrastmedelsallergier för radiografiska studier
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller tremelimumab eller någon CTLA4-, PD1- eller PDL-1-hämmare
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att du fått durvalumab eller tremelimumab
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos [TB]-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar); patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade; Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Historik med tidigare tarmfistel, sår eller perforationer
• Bevis på progressiva eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad interaktuell sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling, aktuell eller historia av tidigare strålningsinducerad pneumonit, interstitiell lungsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Annan aktiv invasiv malignitet; tidigare icke-invasiva maligniteter såsom duktalt karcinom in situ i bröstet, icke-melanomatöst karcinom i huden, är tillåtet, liksom andra invasiva maligniteter som är i remission i >= 5 år efter behandling med kurativ avsikt
• Varje medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som enligt den behandlande läkarens åsikt skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat