立体定向放射治疗、Tremelimumab 和 Durvalumab 治疗复发或转移性宫颈癌、阴道癌或外阴癌的参与者

纳入标准：

• 在任何协议相关程序之前获得受试者的书面知情同意
• 性能状态东部合作肿瘤组 (ECOG) 0-2。
• 体重 > 30 公斤
• 平均预期寿命必须为 6 个月
• 患者能够并愿意在研究期间遵守方案和研究程序，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括随访
• 经治疗医师临床确定（即 高危鳞状细胞癌或腺癌[HR]人乳头瘤病毒阳性[HPV]+，但不限于此例）
• 至少两个不同病灶（包括待治疗的指标病灶）中的转移性疾病，至少有一个部位位于放射野之外，并且可通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 反应评估标准进行评估
• 至少有一个 1 cm 的指标病灶适合大分割放疗
• 入组前进行的分期计算机断层扫描 (CT)
• 如果原发性宫颈癌被诊断为复发或转移性疾病，则至少接受过一次以铂为基础的全身化疗。 如果患者患有原发性外阴癌或阴道癌，则没有要求。
• 可能已经接受过 1 种先前的生物疗法（即 avastin）但不是在入组后 4 周内
• 从先前治疗的急性效应中完全恢复，定义为已解决国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 4.03 0 级或 1 级的效应，但脱发和某些实验室值除外下面列出;在主要研究者 (PI) 的批准下，可以包括具有不可逆毒性的受试者，这些受试者不会被 durvalumab 和 tremelimumab 合理地加剧（例如，听力损失、神经病）

• 在有中枢神经系统 (CNS) 转移的患者中，转移必须在研究第 1 天时无症状并符合以下标准：

  • 脑转移应该接受全脑放射治疗 (WBRT)、立体定向放射外科 (SRS)/伽玛刀或手术切除；
  • 从放射治疗的最后一天到 CNS 转移至少 28 天没有 CNS 转移进展，如磁共振成像 (MRI) 或 CT 所证明；
  • 手术切除后至少 3 个月（如果接受过手术）且入组时脑部 MRI 稳定；
  • 自上次皮质类固醇给药后至少 14 天；
  • 不得有软脑膜疾病或脊髓受压
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)；对于有肝转移的受试者，初始治疗前 3 周内 ALT 和 AST =< 5 x ULN
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN，除了有记录的吉尔伯特综合征或肝转移的患者，他们必须在初始治疗前 3 周内基线总胆红素 =< 3.0 mg/dl
• 血清肌酐清除率 (CL) > 40 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式或在初始治疗前 3 周内收集 24 小时尿液确定肌酐清除率
• 乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒的阴性筛查试验结果
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 个细胞/ul，初始治疗前无生长因子支持
• 初始治疗前血红蛋白 >= 9 g/dL
• 初始治疗前血小板计数 >= 100,000 个血小板/ul

• 受试者必须是无生育能力的（即绝经后的病史；或子宫切除术病史，或双侧输卵管结扎病史，或双侧卵巢切除病史）或在进入研究时血清或尿液妊娠试验必须呈阴性；如果妇女在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为已绝经；以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）；他们也会被认为是放射诱发或化疗诱发的更年期，最后一次月经 > 1 年前
  • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
  • 任何年龄的女性，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间、有放射诱发或化疗诱发的绝经，都将被视为绝经后

• 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须从筛查之时起使用高效避孕方法，并且必须同意在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后继续使用此类预防措施 180 天；在此之后停止避孕应与负责的医生讨论；他们还必须在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后的 180 天内停止捐献卵细胞

  • 注意：一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法；可接受的避孕方法包括屏障方法（男用避孕套加杀精子剂、铜 T 型宫内节育器、左炔诺孕酮宫内缓释系统）或激素方法（植入物、激素注射或注射、复方药丸、微型药丸、贴片）

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施
• 以前参加本研究
• 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施
• 先前接受抗 CTLA-4 治疗，包括 tremelimumab PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂，包括 durvalumab
• 既往肿瘤疫苗治疗
• 对待治疗的指标病灶进行过放射治疗
• 既往放疗重叠并排除了对指标病变的大分割治疗
• 在第一次给予 tremelimumab 或 durvalumab 后 4 周内用其他研究药物治疗
• 伴随治疗与以下任何一种：白细胞介素 2 (IL-2)、干扰素或其他非研究免疫治疗方案；细胞毒性化疗；免疫抑制剂；其他研究疗法；所有此类疗法必须已停止 > 4 周
• 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（CTCAE 等级 < 2）； （具有不可逆毒性的受试者可能不会被合理预期会因研究产品而加剧（例如，听力损失、周围神经病变）
• 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前等级 >= 3 的免疫相关不良事件 (imAE)，或任何未解决的 imAE > 1 级
• 在过去 6 周内接受过血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂治疗
• 在首次给予 durvalumab 和 tremelimumab 之前 28 天内进行过重大外科手术（由主治医师定义）或仍在从之前的手术中恢复
• 活动性心脏病定义为不稳定型心绞痛、未控制的高血压、最近六个月的心肌梗死（除非通过冠状动脉旁路移植术 [CABG] 或经皮腔内冠状动脉血管成形术 [PTCA] 成功治疗）、不受控制的心律失常或有症状的充血性心力衰竭； > 过去一年有 3 次与心脏相关的住院治疗
• 针对心率校正的平均 QT 间期 (QTc) >= 470 ms 从 3 个心电图 (ECG) 计算，使用 Fridericia 对筛选时心电图初始异常的患者的一式三份心电图进行校正
• 严重慢性阻塞性肺病 (COPD) 需要在过去一年内住院 > 3 次

• 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]);以下是该标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者；
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定；
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病；
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医师后；
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 活动性或既往记录的间质性肺病
• 在首次服用 durvalumab 和 tremelimumab 之前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 mg/天的全身性皮质类固醇泼尼松或等效药物，或暂时用于控制的类固醇放射学研究造影剂过敏
• 同种异体器官移植史
• 对 durvalumab 或 tremelimumab 或任何 CTLA4、PD1 或 PDL-1 抑制剂过敏史
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 [TB] 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 [HBsAg] 结果），丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）；过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件；仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 既往肠瘘、溃疡或穿孔史
• 进行性或症状性中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜疾病的证据
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身治疗的持续或活动性感染、目前或既往有放射性肺炎病史、间质性肺病或精神疾病/社交情况，这些会限制对研究要求的依从性或危及研究要求受试者给予书面知情同意的能力
• 其他活动性侵袭性恶性肿瘤；允许有非浸润性恶性肿瘤的病史，例如乳腺导管原位癌、非黑色素瘤皮肤癌，以及其他浸润性恶性肿瘤的病史，并且在治愈性治疗后缓解期 >= 5 年
• 治疗医师认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何医学、心理或社会状况