Stereotaktische Körperbestrahlungstherapie, Tremelimumab und Durvalumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhals-, Vaginal- oder Vulvakrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor allen protokollbezogenen Verfahren eingeholt
• Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Körpergewicht > 30 kg
• Muss eine durchschnittliche Lebenserwartung von 6 Monaten haben
• Der Patient ist in der Lage und willens, das Protokoll und die Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorgebesuchen
• Histologische Diagnose von rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhals-, Vaginal- oder Vulvakrebs oder einer unbekannten malignen Beckenerkrankung, die höchstwahrscheinlich von diesen Stellen ausgegangen ist, wie klinisch von den behandelnden Ärzten bestimmt (d. h. Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom mit hohem Risiko [HR] humanes Papillomavirus-positiv [HPV]+, aber nicht auf dieses Beispiel beschränkt)
• Metastasierung in mindestens zwei unterschiedlichen Läsionen (einschließlich der zu behandelnden Indexläsion) mit mindestens einer Stelle außerhalb des Strahlungsfelds und auswertbar nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) zur Bewertung des Ansprechens
• Mindestens eine zu behandelnde Indexläsion mit einer Größe von 1 cm, die einer hypofraktionierten Strahlentherapie zugänglich ist
• Staging-Computertomographie (CT)-Scans, die vor der Einschreibung durchgeführt wurden
• Mindestens eine Linie einer vorherigen platinbasierten systemischen Chemotherapie erhalten haben, nachdem bei primärem Gebärmutterhalskrebs ein Rezidiv oder eine metastasierte Erkrankung diagnostiziert wurde. Wenn eine Patientin primären Vulva- oder Vaginalkrebs hat, besteht keine Anforderung.
• Kann 1 vorheriges biologisches Regime erhalten haben (d.h. Avastin), jedoch nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung
• Vollständige Genesung von den akuten Wirkungen früherer Behandlungen, definiert als Wirkungen, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 4.03 Grad 0 oder 1 des National Cancer Institute (NCI) abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und bestimmten Laborwerten wie unten umrissen; Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch Durvalumab und Tremelimumab verschlimmert werden, können nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt (PI) aufgenommen werden (z. B. Hörverlust, Neuropathie).

• Bei Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) müssen die Metastasen zum Zeitpunkt des ersten Studientages asymptomatisch sein und die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hirnmetastasen sollten entweder mit Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), stereotaktischer Radiochirurgie (SRS)/Gammamesser oder chirurgischer Resektion behandelt worden sein;
  • Mindestens 28 Tage ohne Progression von ZNS-Metastasen, nachgewiesen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder CT ab dem letzten Tag der Behandlung mit Bestrahlung der ZNS-Metastasen;
  • Mindestens 3 Monate nach chirurgischer Resektion (falls operiert) mit Stabilität im MRT-Gehirn bei der Einschreibung;
  • Mindestens 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis;
  • Darf keine leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression haben
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST = < 5 x ULN innerhalb von 3 Wochen vor der Erstbehandlung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die innerhalb von 3 Wochen vor der Erstbehandlung einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von < 3,0 mg/dl haben müssen
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance innerhalb von 3 Wochen vor der Erstbehandlung
• Negative Screening-Testergebnisse für Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 Zellen/ul ohne Wachstumsfaktorunterstützung vor der Erstbehandlung
• Hämoglobin >= 9 g/dl vor der Erstbehandlung
• Thrombozytenzahl >= 100.000 Thrombozyten/ul vor der Erstbehandlung

• Die Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (dh postmenopausal durch Vorgeschichte; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie) oder müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest bei Studieneintritt haben; Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind; Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben; Sie würden auch in Betracht gezogen, wenn sie eine strahleninduzierte oder chemotherapieinduzierte Menopause mit der letzten Menstruation vor > 1 Jahr hatten
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen jeden Alters gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind oder eine durch Bestrahlung oder Chemotherapie induzierte Menopause hatten

• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab fortzusetzen; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden; sie müssen außerdem für 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab auf eine Eizellenspende verzichten

  • Hinweis: Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt; Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören Barrieremethoden (Kondom für Männer plus Spermizid, Kupfer-T-Intrauterinpessar, Levonorgesterel-freisetzendes Intrauterinsystem) oder hormonelle Methoden (Implantate, Hormonspritze oder -injektion, kombinierte Pille, Minipille, Pflaster).

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-CTLA-4, einschließlich Tremelimumab PD-1 oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab
• Vorherige onkologische Impfstofftherapie
• Vorherige Bestrahlung der zu behandelnden Indexläsion
• Vorherige Bestrahlung, die die Indexläsion überlappt und eine hypofraktionierte Behandlung ausschließt
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Tremelimumab oder Durvalumab
• Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: Interleukin-2 (IL-2), Interferon oder andere Immuntherapieschemata außerhalb der Studie; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Prüftherapien; alle diese Therapien müssen > 4 Wochen unterbrochen worden sein
• Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad < 2) aus einer früheren Krebstherapie; (Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie)
• Alle immunvermittelten unerwünschten Ereignisse (imAE) von Grad >= 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder alle ungelösten imAE > Grad 1
• Behandlung mit einem Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) innerhalb der letzten 6 Wochen
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom behandelnden Arzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab oder noch in der Genesung von einer früheren Operation
• Aktive Herzerkrankung, definiert als instabile Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten (sofern nicht erfolgreich mit Koronararterien-Bypass-Operation [CABG] oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie [PTCA] behandelt), unkontrollierte Arrhythmie oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; > 3 herzbedingte Krankenhauseinweisungen im vergangenen Jahr
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur aus Dreifach-EKGs bei Patienten, die beim Screening ein anfänglich abnormales EKG aufweisen
• Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die im vergangenen Jahr > 3 Krankenhausaufenthalte erforderte

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]); Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie;
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind;
  • Jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert;
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt;
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Aktive oder früher dokumentierte interstitielle Lungenerkrankung
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden, systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten, oder Steroiden, die vorübergehend zur Kontrolle verwendet werden Kontrastmittelallergien für Röntgenuntersuchungen
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen CTLA4-, PD1- oder PDL-1-Inhibitor
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immunschwächevirus (positive HIV-1/2-Antikörper); Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet; Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist
• Anamnese früherer Darmfisteln, Ulzerationen oder Perforationen
• Anzeichen von progressiven oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, aktuelle oder frühere strahleninduzierte Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder beeinträchtigen würden Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Andere aktive invasive Malignität; Die Anamnese nicht-invasiver bösartiger Erkrankungen wie z. B. duktales Karzinom in situ der Brust, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut ist zulässig, ebenso wie die Anamnese anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, die >= 5 Jahre nach Behandlung mit kurativer Absicht in Remission sind
• Jeder medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des behandelnden Arztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde