Radioterapia corporal estereotáctica, tremelimumab y durvalumab en el tratamiento de participantes con cáncer de cuello uterino, vagina o vulva recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Peso corporal > 30 kg
• Debe tener una esperanza de vida promedio de 6 meses.
• El paciente puede y está dispuesto a cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluidas las visitas de seguimiento.
• Diagnóstico histológico de cáncer de cuello uterino, vagina o vulva recurrente o metastásico o una neoplasia maligna pélvica desconocida que probablemente haya surgido de estos sitios según lo determinen clínicamente los médicos tratantes (es decir, carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma de alto riesgo [HR] virus del papiloma humano positivo [VPH]+, pero no limitado a este ejemplo)
• Enfermedad metastásica en al menos dos lesiones distintas (incluida la lesión índice que se va a tratar) con al menos un sitio fuera del campo de radiación y evaluable mediante los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) para la evaluación de la respuesta
• Al menos una lesión índice a tratar de 1 cm susceptible de radioterapia hipofraccionada
• Tomografías computarizadas (TC) de estadificación realizadas antes de la inscripción
• Haber tenido al menos una línea de quimioterapia sistémica previa basada en platino una vez diagnosticada con recurrencia o enfermedad metastásica si es cáncer de cuello uterino primario. Si una paciente tiene cáncer primario de vulva o vagina, no hay un requisito.
• Puede haber recibido 1 régimen biológico anterior (es decir, avastin) pero no dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Recuperación completa de los efectos agudos de tratamientos previos, definidos como efectos que se han resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 4.03 grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y ciertos valores de laboratorio como se describe a continuación; Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que durvalumab y tremelimumab exacerben (p. ej., pérdida de audición, neuropatía) con la aprobación del investigador principal (PI).

• En pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), las metástasis deben ser asintomáticas en el momento del día 1 del estudio y cumplir con los siguientes criterios:

  • Las metástasis cerebrales deberían haber sido tratadas con radioterapia total del cerebro (WBRT), radiocirugía estereotáctica (SRS)/gama-cuchillo o resección quirúrgica;
  • Al menos 28 días sin progresión de las metástasis del SNC como lo demuestra la resonancia magnética nuclear (RMN) o la TC desde el último día de tratamiento con radiación a las metástasis del SNC;
  • Al menos 3 meses desde la resección quirúrgica (si se sometió a cirugía) con estabilidad en la resonancia magnética cerebral en el momento de la inscripción;
  • Al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides;
  • No debe tener enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón
• aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN); para sujetos con metástasis hepática, ALT y AST = < 5 x ULN dentro de las 3 semanas previas al tratamiento inicial
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total inicial =< 3,0 mg/dl en las 3 semanas anteriores al tratamiento inicial
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina dentro de las 3 semanas previas al tratamiento inicial
• Resultados negativos de las pruebas de detección de hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 células/ul sin soporte de factor de crecimiento antes del tratamiento inicial
• Hemoglobina >= 9 g/dL antes del tratamiento inicial
• Recuento de plaquetas >= 100 000 plaquetas/ul antes del tratamiento inicial

• Los sujetos deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa al ingresar al estudio; las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía); también se consideraría que tuvieron menopausia inducida por radiación o quimioterapia con la última menstruación hace > 1 año
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres de cualquier edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación o quimioterapia.

• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la dosis final de durvalumab y tremelimumab; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable; también deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final de durvalumab y tremelimumab

  • Nota: Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta; los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos de barrera (preservativo masculino más espermicida, dispositivo intrauterino de cobre T, sistema intrauterino liberador de levonorgesterel) o métodos hormonales (implantes, inyecciones o inyecciones de hormonas, píldora combinada, minipíldora, parche)

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada
• Tratamiento previo con un anti-CTLA-4, incluido tremelimumab PD-1 o un inhibidor de PD-L1, incluido durvalumab
• Tratamiento previo con vacuna oncológica
• Radioterapia previa a la lesión índice a tratar
• Radiación previa que se superpone y excluye el tratamiento hipofraccionado de la lesión índice
• Tratamiento con otro agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tremelimumab o durvalumab
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: interleucina-2 (IL-2), interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias en investigación; todas estas terapias deben haber sido descontinuadas > 4 semanas
• Cualquier toxicidad no resuelta (grado CTCAE < 2) de una terapia anticancerígena previa; (Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (imAE) previo de grado >= 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier imAE no resuelto > grado 1
• Tratamiento con un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las últimas 6 semanas
• Procedimiento de cirugía mayor (según lo definido por el médico tratante) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab o aún recuperándose de una cirugía anterior
• Enfermedad cardíaca activa definida como angina inestable, hipertensión no controlada, infarto de miocardio en los últimos seis meses (a menos que se haya tratado con éxito con injerto de derivación de arteria coronaria [CABG] o angioplastia coronaria transluminal percutánea [ACTP]), arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; > 3 hospitalizaciones relacionadas con el corazón en el último año
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) usando la corrección de Fridericia de ECG triplicados en aquellos pacientes que tienen un EKG anormal inicial en la selección
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave que requirió > 3 hospitalizaciones en el último año

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]); Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia;
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal;
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica;
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio;
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad pulmonar intersticial activa o previa documentada
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados, corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente, o esteroides usados ​​transitoriamente para controlar Alergia a los agentes de contraste para estudios radiográficos
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o cualquier inhibidor de CTLA4, PD1 o PDL-1
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos); los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles; los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Antecedentes de fístula intestinal previa, ulceraciones o perforaciones
• Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso que requiere tratamiento sistémico, neumonitis inducida por radiación actual o anterior, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio o comprometerían el capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Otras neoplasias malignas invasivas activas; Se permiten antecedentes de neoplasias malignas no invasivas, como carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma no melanomatoso de la piel, así como antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas que están en remisión durante >= 5 años después del tratamiento con intención curativa.
• Cualquier condición médica, psicológica o social que, en opinión del médico tratante, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.