Stereotaktisk kropsstrålebehandling, tremelimumab og durvalumab til behandling af deltagere med tilbagevendende eller metastatisk cervikal, vaginal eller vulvacancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke opnået fra subjektet forud for protokolrelaterede procedurer
• Præstationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Kropsvægt > 30 kg
• Skal have en gennemsnitlig levetid på 6 måneder
• Patienten er i stand til og villig til at overholde protokol og undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgningsbesøg
• Histologisk diagnose af tilbagevendende eller metastatisk livmoderhals-, vaginal- eller vulvacancer eller en ukendt bækkenmalignitet, der sandsynligvis er opstået fra disse steder som bestemt klinisk af de behandlende læger (dvs. planocellulært karcinom eller adenokarcinom, der er højrisiko [HR] human papillomavirus positiv [HPV]+, men ikke begrænset til dette eksempel)
• Metastatisk sygdom i mindst to distinkte læsioner (inklusive indekslæsionen, der skal behandles) med mindst ét ​​sted uden for strålingsfeltet og kan evalueres ved hjælp af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier for evaluering af respons
• Mindst én indekslæsion, der skal behandles, måler 1 cm, der er modtagelig for hypofraktioneret strålebehandling
• Iscenesættelse af computertomografi (CT)-scanninger udført før tilmelding
• Har haft mindst én linje af tidligere platinbaseret systemisk kemoterapi, når først diagnosticeret med recidiv eller metastatisk sygdom, hvis primær livmoderhalskræft. Hvis en patient har primær vulva- eller skedekræft, er der ikke et krav.
• Kan have modtaget 1 tidligere biologisk regime (dvs. avastin), men ikke inden for 4 uger efter tilmelding
• Fuld restitution fra de akutte virkninger af tidligere behandlinger, defineret som virkninger, der er løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 4.03 grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og visse laboratorieværdier som skitseret nedenfor; forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af durvalumab og tremelimumab, kan inkluderes (f.eks. høretab, neuropati) efter godkendelse af den primære investigator (PI)

• Hos patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal metastaser være asymptomatiske på tidspunktet af dag 1 af undersøgelsen og opfylde følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser skulle have været behandlet med enten helhjernestrålebehandling (WBRT), stereotaktisk strålekirurgi (SRS)/gamma-kniv eller kirurgisk resektion;
  • Mindst 28 dage uden progression af CNS-metastaser som påvist ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller CT fra sidste behandlingsdag med stråling til CNS-metastaserne;
  • Mindst 3 måneder fra kirurgisk resektion (hvis blevet opereret) med stabilitet på MR-hjerne ved indskrivning;
  • Mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroider;
  • Må ikke have leptomeningeal sygdom eller ledningskompression
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); for forsøgspersoner med levermetastaser, ALAT og ASAT =< 5 x ULN inden for 3 uger før indledende behandling
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN undtagen hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin =< 3,0 mg/dl inden for 3 uger før indledende behandling
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance inden for 3 uger før indledende behandling
• Negative screeningstestresultater for hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 celler/ul uden vækstfaktorstøtte før indledende behandling
• Hæmoglobin >= 9 g/dL før indledende behandling
• Blodpladetal >= 100.000 blodplader/ul før indledende behandling

• Forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal i anamnesen; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved studiestart; kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag; følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi); de vil også blive overvejet at have haft stråleinduceret eller kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder i alle aldre vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret eller kemoterapi-induceret overgangsalder

• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge højeffektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab; ophør af prævention efter dette punkt bør diskuteres med en ansvarlig læge; de skal også afstå fra ægcelledonation i 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab

  • Bemærk: En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt; de acceptable præventionsmetoder omfatter barrieremetoder (mandligt kondom plus sæddræbende middel, kobber T intrauterint apparat, levonorgesterel-frigivende intrauterint system) eller hormonelle metoder (implantater, hormonsprøjte eller -injektion, kombineret pille, minipille, plaster)

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling
• Tidligere behandling med en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab PD-1 eller PD-L1 hæmmer, inklusive durvalumab
• Tidligere onkologisk vaccinebehandling
• Forudgående strålebehandling til den indekslæsion, der skal behandles
• Forudgående stråling, som overlapper og udelukker hypofraktioneret behandling af indekslæsionen
• Behandling med andet forsøgsmiddel inden for 4 uger til den første dosis af tremelimumab eller durvalumab
• Samtidig behandling med et af følgende: interleukin-2 (IL-2), interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; cytotoksisk kemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøgelsesterapier; alle sådanne behandlinger skal være seponeret i > 4 uger
• Enhver uafklaret toksicitet (CTCAE-grad < 2) fra tidligere anti-cancerbehandling; (individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati)
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelateret uønsket hændelse (imAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret imAE > grad 1
• Behandling med en vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) hæmmer inden for de sidste 6 uger
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af den behandlende læge) inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation
• Aktiv hjertesygdom defineret som ustabil angina, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt inden for de sidste seks måneder (medmindre den er blevet behandlet med bypass-transplantation [CABG] eller perkutan transluminal koronar angioplastik [PTCA]), ukontrolleret arytmi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt; > 3 hjerterelaterede indlæggelser det seneste år
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogram (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion fra tredobbelte EKG'er hos de patienter, som har et initialt unormalt EKG ved screening
• Svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver > 3 indlæggelser inden for det seneste år

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]); følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci;
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution;
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi;
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen;
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Aktiv eller tidligere dokumenteret interstitiel lungesygdom
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider, systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende, eller steroider, der anvendes forbigående til kontrol kontrastmiddelallergi til radiografiske undersøgelser
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab eller enhver CTLA4-, PD1- eller PDL-1-hæmmer
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer); patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede; patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Anamnese med tidligere tarmfistel, ulcerationer eller perforationer
• Tegn på progressive eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, nuværende eller tidligere stråleinduceret lungebetændelse, interstitiel lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anden aktiv invasiv malignitet; anamnese med ikke-invasive maligniteter såsom duktalt carcinom in situ i brystet, ikke-melanomatøst carcinom i huden, er tilladt, ligesom andre invasive maligne sygdomme er i remission i >= 5 år efter behandling med kurativ hensigt
• Enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter den behandlende læges mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater