再発または転移性子宮頸がん、膣がん、または外陰がんの参加者の治療における定位放射線療法、トレメリムマブおよびデュルバルマブ

包含基準:

• -プロトコル関連の手順の前に、被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント
• パフォーマンスステータスEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2。
• 体重 > 30 kg
• 平均余命が6か月である必要があります
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルと研究手順を順守することができ、喜んで従います フォローアップ訪問を含む訪問と検査
• 再発性または転移性の子宮頸がん、膣がん、または外陰がん、またはこれらの部位から発生した可能性が最も高い未知の骨盤悪性腫瘍の組織学的診断。 扁平上皮がんまたは腺がんのリスクが高い [HR] ヒトパピローマウイルス陽性 [HPV]+、ただしこの例に限定されない)
• -少なくとも2つの異なる病変（治療される指標病変を含む）の転移性疾患 放射線照射野の外側に少なくとも1つの部位があり、反応の評価のための固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）基準によって評価可能
• 少分割放射線療法に適した 1 cm の治療指標病変が少なくとも 1 つある
• 登録前に行われたコンピュータ断層撮影（CT）スキャンのステージング
• -原発性子宮頸がんの場合、再発または転移性疾患と診断された前に、少なくとも1つのプラチナベースの全身化学療法を受けたことがある。 患者が原発性外陰がんまたは膣がんを患っている場合、要件はありません。
• 以前に生物学的レジメンを 1 つ受けている可能性があります（つまり、 avastin) であるが、登録後 4 週間以内ではない
• 国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）4.03グレード0または1に解決された効果として定義される、以前の治療の急性効果からの完全な回復。ただし、脱毛症および特定の検査値を除く以下に概略を説明します;デュルバルマブおよびトレメリムマブによって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者は、主任研究者（PI）の承認を得て含めることができます（例：難聴、神経障害）

• 中枢神経系 (CNS) 転移のある患者では、転移は研究の 1 日目の時点で無症候性であり、以下の基準を満たしている必要があります。

  • 脳転移は、全脳放射線療法（WBRT）、定位放射線治療（SRS）/ガンマナイフ、または外科的切除のいずれかで治療されている必要があります。
  • CNS転移への放射線治療の最終日から少なくとも28日間、磁気共鳴画像法（MRI）またはCTによって証明されるように、CNS転移の進行がない;
  • 登録時にMRI脳で安定した外科的切除（手術を受けた場合）から少なくとも3か月;
  • コルチコステロイドの最後の投与から少なくとも14日;
  • 軟髄膜疾患または臍帯圧迫を患ってはならない
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 2.5 x 正常上限 (ULN); -肝転移のある被験者の場合、最初の治療の3週間前にALTおよびAST = <5 x ULN
• -総ビリルビン=<1.5 x ULN 文書化されたギルバート症候群または肝転移のある患者を除き、最初の治療の3週間前にベースラインの総ビリルビン=<3.0 mg / dlでなければなりません
• -Cockcroft-Gault方式による血清クレアチニンクリアランス（CL）> 40 mL / minまたは24時間の尿収集により、最初の治療の3週間前までにクレアチニンクリアランスを決定
• B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルスのスクリーニング検査結果が陰性
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500 細胞/ul 初期治療前の成長因子サポートなし
• 初回治療前のヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血小板数 >= 100,000 血小板/ul 初期治療前

• -被験者は、生殖能力がない（つまり、病歴による閉経後;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴）、または血清または尿妊娠検査が陰性である必要があります研究登録時;女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。次の年齢別の要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。 -外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。彼らはまた、最後の月経が1年以上前である放射線誘発性または化学療法誘発性の閉経があったと見なされます
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で最後の月経が 1 年以上前である場合、化学療法誘発閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経> 1年前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた
  • あらゆる年齢の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発または化学療法誘発の閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。

• 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時から非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、デュルバルマブとトレメリムマブの最終投与後 180 日間、そのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります。この時点以降の避妊の中止は、責任ある医師と話し合う必要があります。また、デュルバルマブとトレメリムマブの最終投与後 180 日間は、卵細胞の提供を控えなければなりません。

  • 注: 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。許容される避妊方法には、バリア法（男性用コンドームと殺精子剤、銅 T 子宮内避妊器具、レボノルエステル放出子宮内避妊システム）またはホルモン法（インプラント、ホルモン注射または注射、複合ピル、ミニピル、パッチ）が含まれます。

除外基準:

• 研究の計画および/または実施への関与
• -現在の研究への以前の登録
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者
• -トレメリムマブPD-1を含む抗CTLA-4またはデュルバルマブを含むPD-L1阻害剤による以前の治療
• 以前の腫瘍学ワクチン療法
• -治療する指標病変への以前の放射線治療
• -インデックス病変への低分割治療が重複して排除される以前の放射線
• -トレメリムマブまたはデュルバルマブの初回投与までの4週間以内に他の治験薬による治療
• -次のいずれかとの併用療法：インターロイキン-2（IL-2）、インターフェロン、またはその他の非研究免疫療法レジメン。細胞傷害性化学療法;免疫抑制剤;その他の治験療法;そのような治療はすべて、4週間以上中止されている必要があります
• -以前の抗がん療法による未解決の毒性（CTCAEグレード<2）; (治験薬によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者が含まれる場合があります (例: 難聴、末梢神経障害)
• -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（imAE）、または未解決のimAE >グレード1
• -過去6週間以内の血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤による治療
• -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前の28日以内の主要な外科的処置（担当医師によって定義されたもの）または以前の手術からまだ回復中
• -不安定狭心症、制御されていない高血圧、過去6か月の心筋梗塞として定義される活動性心臓病（冠動脈バイパス移植[CABG]または経皮的冠動脈形成術[PTCA]で正常に治療された場合を除く）、制御されていない不整脈、または症候性うっ血性心不全; > 過去 1 年間に 3 回の心臓関連の入院
• -心拍数に対して補正された平均QT間隔（QTc）> = 470ミリ秒 スクリーニング時に最初に異常な心電図を有する患者の3回の心電図からのフリデリシア補正を使用して、3つの心電図（ECG）から計算
• -過去1年間に3回以上の入院を必要とする重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など]);以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者;
  • -甲状腺機能低下症の患者（例、橋本症候群の後） ホルモン補充で安定;
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患;
  • 過去 5 年間に活動性疾患のない患者を含めることができますが、それは治験担当医との相談後に限られます。
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -アクティブまたは以前に文書化された間質性肺疾患
• -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイド、10 mg /日を超えない生理的用量の全身コルチコステロイド、または制御するために一時的に使用されるステロイドX線検査用造影剤アレルギー
• 同種臓器移植の歴史
• -デュルバルマブまたはトレメリムマブ、またはCTLA4、PD1、またはPDL-1阻害剤に対する過敏症の病歴
• -研究に参加する前の30日以内、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブを受け取ってから30日以内に弱毒生ワクチンを接種した
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核[TB]検査）、B型肝炎（既知のB型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原[HBsAg]結果陽性）、 C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）; -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 -C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性の場合にのみ適格です
• 以前の腸瘻、潰瘍、または穿孔の病歴
• -進行性または症候性の中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜疾患の証拠
• -全身治療を必要とする進行中または活動的な感染症、以前の放射線誘発性肺炎の現在または歴史、間質性肺疾患、または研究要件への準拠を制限するか、 -書面によるインフォームドコンセントを与える被験者の能力
• 他のアクティブな侵襲性悪性腫瘍; -乳房の非浸潤性乳管がん、皮膚の非黒色腫性がんなどの非浸潤性悪性腫瘍の病歴は許可され、他の浸潤性悪性腫瘍の病歴と同様に、治癒を目的とした治療後5年以上寛解している
• -治療する医師の意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または研究結果の解釈を妨げる医学的、心理的、または社会的状態