Phase II Palbociclib + Ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un MCL histologiquement ou cytologiquement confirmé tel que défini par l'Organisation mondiale de la santé. Tous les patients doivent avoir soit t(11;14) par caryotype ou hybridation in situ fluorescente (FISH) ou immunohistochimie positive (IHC) pour la cycline D1.
2. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins une lésion tumorale d'au moins 1,5 cm par TDM ou IRM, lésion(s) positive(s) à la TEP ou un nombre de lymphocytes CD5+, CD19+ du sang périphérique d'au moins 5 000 cellules/µL.
3. Les sujets doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur.
4. Les sujets qui ont déjà reçu une greffe autologue de cellules souches sont éligibles. Les patients qui ont déjà subi une allogreffe de cellules souches ne seront éligibles que s'ils ne suivent plus de traitement immunosuppresseur et s'il n'y a pas d'effets indésirables importants liés à la greffe.
5. Les sujets doivent être âgés de ≥ 18 ans
6. Statut de performance ECOG ≤ 2
7. Les sujets qui ont déjà reçu un inhibiteur de BTK ou un inhibiteur de CDK4/6 ne seront pas éligibles
8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

9. Valeurs de laboratoire :

   • NAN ≥ 1000 cellules/μL ;
   • Plaquettes ≥ 75 000 cellules/μL ;
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min ;
   • AST ou ALT ≤ 2,5x LSN ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN ;
   • QTc ≤ 480 ms
10. Les sujets doivent être en mesure de fournir un consentement écrit et éclairé
11. Les sujets doivent avoir récupéré des événements indésirables jusqu'au grade ≤ 1 des traitements antérieurs
12. Les sujets doivent être capables et désireux d'avaler et de conserver des médicaments oraux sans condition susceptible d'interférer avec l'absorption entérique
13. Les sujets peuvent recevoir de la prednisone à une dose maximale de 20 mg par voie orale par jour pour le contrôle des symptômes.

14. Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire féminine est en mesure de tomber enceinte doivent utiliser une forme hautement efficace de contraception barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une contraception adéquate est définie comme l'abstinence ou deux formes de contraception non hormonale, qui est une combinaison de deux formes des éléments suivants :

    • Préservatif avec mousse/gel/crème/suppositoire spermicide
    • cape occlusive (diaphragme ou capes de la voûte cervicale) avec spermicide
    • dispositif intra-utérin non hormonal (DIV)
15. Aucun signe d'infection active à l'hépatite B ou C (c.-à-d. aucune sérologie positive pour les anticorps anti-HBc ou anti-VHC)
16. Les patients séropositifs pour le VHB (HBsAg +) sont éligibles s'ils sont étroitement surveillés pour rechercher des signes d'infection active par le VHB par des tests ADN du VHB et reçoivent un traitement suppressif avec la lamivudine ou un autre traitement suppresseur du VHB jusqu'à 6 mois après la dernière dose de rituximab.

17. Les patients infectés par le VIH sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Aucun signe de co-infection par l'hépatite B ou C
    • Nombre de cellules CD4+ ≥ 400/mm3
    • Aucune preuve de souches résistantes du VIH
    • Si pas sous traitement anti-VIH, charge virale VIH < 10 000 copies ARN VIH/mL Si sous traitement anti-VIH, charge virale VIH < 50 copies ARN VIH/mL
    • Aucun antécédent de conditions définissant le SIDA
    • Aucune utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4/5

Critère d'exclusion:

1. Sujets avec une implication connue ou suspectée du SNC
2. Thérapie concomitante avec d'autres produits expérimentaux
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib
4. - Sujets recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés ou des inducteurs puissants des isoenzymes CYP3A dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude (voir annexe II)
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
6. Les sujets présentant un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), un angor non contrôlé, des arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active ne sont pas éligibles. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
7. Les femmes enceintes, ou les femmes en âge de procréer sans test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'inscription, quelle que soit la méthode de contraception utilisée, sont exclues de cette étude car l'effet du palbociclib sur un fœtus en développement est inconnu. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.
8. Les sujets doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives de barrière tout au long de la période d'étude jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose de palbociclib.
9. Sujets ayant des antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou une autre hépatite connue, un abus d'alcool actuel ou une cirrhose, etc.
10. Sujets avec une autre tumeur maligne active qui limite la survie
11. Les sujets présentant une diathèse hémorragique ne sont pas éligibles.
12. Les sujets atteints de thrombocytopénie dépendante des transfusions ne sont pas éligibles.