Фаза II Палбоциклиб + Ибрутиниб при мантийноклеточной лимфоме

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный MCL, как это определено Всемирной организацией здравоохранения. Все пациенты должны иметь либо t(11;14) по кариотипу, либо флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), либо положительную иммуногистохимию (IHC) на циклин D1.
2. Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно опухолевое поражение размером не менее 1,5 см по данным КТ или МРТ, положительное(ые) поражение(я) ПЭТ или количество лимфоцитов CD5+, CD19+ в периферической крови не менее 5000 клеток/мкл.
3. Субъекты должны были получить по крайней мере одну предшествующую системную терапию.
4. Субъекты, которые ранее получили трансплантацию аутологичных стволовых клеток, имеют право на участие. Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток, будут иметь право на участие только в том случае, если пациент больше не принимает иммуносупрессивную терапию и отсутствуют значительные продолжающиеся побочные эффекты, связанные с трансплантацией.
5. Субъекты должны быть в возрасте ≥ 18 лет
6. Статус производительности ECOG ≤ 2
7. Субъекты, которые ранее получали либо ингибитор BTK, либо ингибитор CDK4/6, не будут соответствовать требованиям.
8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

9. Лабораторные значения:

   • ANC ≥ 1000 клеток/мкл;
   • Тромбоциты ≥ 75 000 клеток/мкл;
   • Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин;
   • АСТ или АЛТ ≤ 2,5x ВГН;
   • Общий билирубин ≤ 1,5xВГН;
   • QTc ≤ 480 мс
10. Субъекты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
11. Субъекты должны оправиться от нежелательных явлений до степени ≤ 1 после предыдущей терапии.
12. Субъекты должны быть в состоянии и готовы глотать и удерживать лекарство для приема внутрь без состояния, которое могло бы помешать кишечному всасыванию.
13. Субъекты могут получать преднизолон в максимальной дозе 20 мг перорально ежедневно для контроля симптомов.

14. Тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 7 дней после начала исследуемого лечения у женщин детородного возраста. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров-женщин, способные забеременеть, должны использовать высокоэффективную форму барьерной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватная контрацепция определяется как воздержание или две формы негормональной контрацепции, которые представляют собой комбинацию двух следующих форм:

    • Презерватив со спермицидной пеной/гелем/кремом/суппозиторием
    • окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки шейного свода) со спермицидным
    • негормональная внутриматочная спираль (IVD)
15. Отсутствие признаков активной инфекции гепатита В или С (т. е. отсутствие положительной серологии на антитела к HBc или анти-HCV)
16. ВГВ-серопозитивные пациенты (HBsAg+) имеют право на участие, если они находятся под тщательным наблюдением на наличие признаков активной инфекции ВГВ с помощью тестирования ДНК ВГВ и получают супрессивную терапию ламивудином или другой супрессивной терапией ВГВ в течение 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба.

17. Пациенты с ВИЧ-инфекцией имеют право на участие в программе при условии, что они отвечают следующим требованиям:

    • Отсутствие признаков коинфекции гепатитом В или С
    • Количество клеток CD4+ ≥ 400/мм3
    • Нет доказательств резистентных штаммов ВИЧ
    • Если не проводится антиретровирусная терапия, вирусная нагрузка ВИЧ < 10 000 копий РНК ВИЧ/мл Если проводится антиретровирусная терапия, вирусная нагрузка ВИЧ < 50 копий РНК ВИЧ/мл
    • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных состояний
    • Не использовать сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5.

Критерий исключения:

1. Субъекты с известным или подозреваемым поражением ЦНС
2. Параллельная терапия с другими исследуемыми продуктами
3. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых подобен палбоциклибу
4. Субъекты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов CYP3A, в течение 7 дней после начала исследуемого лечения (см. Приложение II).
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
6. Субъекты с инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или с сердечной недостаточностью класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемой стенокардией, тяжелыми неконтролируемыми желудочковыми аритмиями или электрокардиографическими признаками острой ишемии или активными нарушениями проводящей системы не подходят. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
7. Беременные женщины или женщины детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до регистрации, независимо от используемого метода контрацепции, исключаются из этого исследования, поскольку влияние палбоциклиба на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование.
8. Субъекты должны дать согласие на использование барьерных методов контрацепции в течение всего периода исследования, по крайней мере, до 90 дней после последней дозы палбоциклиба.
9. Субъекты с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе, включая вирусный или другой известный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени и т. д.
10. Субъекты с другим активным злокачественным новообразованием, ограничивающим выживаемость
11. Субъекты с геморрагическим диатезом не подходят.
12. Субъекты с трансфузионно-зависимой тромбоцитопенией не подходят.