Fase II Palbociclibe + Ibrutinibe no Linfoma de Células do Manto

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter MCL confirmado histologicamente ou citologicamente, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde. Todos os pacientes devem ter t(11;14) por cariótipo ou hibridização fluorescente in situ (FISH) ou imunohistoquímica positiva (IHC) para ciclina D1.
2. Os indivíduos devem ter doença mensurável definida como pelo menos uma lesão tumoral de pelo menos 1,5 cm por TC ou RM, lesão(ões) positiva(s) para PET ou uma contagem de linfócitos CD5+, CD19+ no sangue periférico de pelo menos 5.000 células/µL.
3. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica anterior.
4. Indivíduos que receberam transplante autólogo de células-tronco anteriores são elegíveis. Os pacientes que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco anteriores só serão elegíveis se o paciente não estiver mais em terapia imunossupressora e não houver efeitos adversos significativos relacionados ao transplante.
5. Os indivíduos devem ter idade ≥ 18 anos
6. Status de desempenho ECOG ≤ 2
7. Indivíduos que receberam inibidor de BTK ou inibidor de CDK4/6 anteriormente não serão elegíveis
8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

9. Valores laboratoriais:

   • CAN ≥ 1000 células/μL;
   • Plaquetas ≥ 75.000 células/μL;
   • Clearance de creatinina calculado ≥30mL/min;
   • AST ou ALT ≤ 2,5x LSN;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN;
   • QTc ≤ 480 ms
10. Os sujeitos devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito
11. Os indivíduos devem ter se recuperado de eventos adversos para ≤ grau 1 de terapias anteriores
12. Os indivíduos devem ser capazes e dispostos a engolir e reter a medicação oral sem uma condição que interfira na absorção entérica
13. Os indivíduos podem estar recebendo prednisona em uma dose máxima de 20 mg por via oral diariamente para controle dos sintomas.

14. O teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras que possam engravidar devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção de barreira durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. A contracepção adequada é definida como abstinência ou duas formas de contracepção não hormonal, que é uma combinação de duas formas do seguinte:

    • Preservativo com espuma/gel/creme/supositório espermicida
    • capa oclusiva (diafragma ou capa de abóbada cervical) com espermicida
    • dispositivo intrauterino (DIV) não hormonal
15. Nenhuma evidência de infecções ativas por hepatite B ou C (ou seja, nenhuma sorologia positiva para anticorpos anti-HBc ou anti-HCV)
16. Pacientes soropositivos para HBV (HBsAg +) são elegíveis se forem monitorados de perto quanto à evidência de infecção ativa por HBV por teste de DNA de HBV e receberem terapia supressiva com lamivudina ou outra terapia supressiva de HBV até 6 meses após a última dose de rituximabe.

17. Os pacientes com infecção pelo HIV são elegíveis, desde que atendam ao seguinte:

    • Nenhuma evidência de coinfecção com hepatite B ou C
    • contagem de células CD4+ ≥ 400/mm3
    • Nenhuma evidência de cepas resistentes do HIV
    • Se não estiver em terapia anti-HIV, carga viral do HIV < 10.000 cópias HIV RNA/mL Se estiver em terapia anti-HIV, carga viral do HIV < 50 cópias HIV RNA/mL
    • Sem história de condições definidoras de AIDS
    • Sem uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4/5

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com envolvimento conhecido ou suspeito do SNC
2. Terapia concomitante com outros produtos experimentais
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe
4. Indivíduos recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados ou indutores fortes de isoenzimas CYP3A dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo (consulte o Apêndice II)
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
6. Indivíduos com infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo não são elegíveis. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
7. Mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar sem um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 7 dias antes do registro, independentemente do método de contracepção usado, são excluídas deste estudo porque o efeito de palbociclibe em um feto em desenvolvimento é desconhecido. A amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo.
8. Os indivíduos devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira durante todo o período do estudo até pelo menos 90 dias após a última dose de palbociclibe.
9. Indivíduos com histórico clinicamente significativo de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra conhecida, abuso atual de álcool ou cirrose, etc.
10. Indivíduos com outra malignidade ativa que limita a sobrevida
11. Indivíduos com diátese hemorrágica não são elegíveis.
12. Indivíduos com trombocitopenia dependente de transfusão não são elegíveis.