Phase II Palbociclib + Ibrutinib bei Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes MCL haben, wie von der Weltgesundheitsorganisation definiert. Alle Patienten müssen entweder t(11;14) nach Karyotyp oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder positive Immunhistochemie (IHC) für Cyclin D1 haben.
2. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Tumorläsion von mindestens 1,5 cm durch CT oder MRT, PET-positive Läsion(en) oder eine CD5+-, CD19+-Lymphozytenzahl im peripheren Blut von mindestens 5.000 Zellen/µl.
3. Die Probanden müssen mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben.
4. Probanden, die zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben, kommen nur dann in Frage, wenn der Patient keine immunsuppressive Therapie mehr einnimmt und keine signifikanten anhaltenden transplantationsbedingten Nebenwirkungen vorliegen.
5. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
7. Patienten, die zuvor entweder einen BTK-Inhibitor oder einen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

9. Laborwerte:

   • ANC ≥ 1000 Zellen/μl;
   • Blutplättchen ≥ 75.000 Zellen/μl;
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min;
   • AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN;
   • QTc ≤ 480 ms
10. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
11. Die Probanden müssen sich von unerwünschten Ereignissen bis ≤ Grad 1 von früheren Therapien erholt haben
12. Die Probanden müssen in der Lage und willens sein, orale Medikation ohne einen Zustand zu schlucken und zu behalten, der die enterische Absorption beeinträchtigen würde
13. Die Probanden können Prednison in einer maximalen Dosis von 20 mg täglich oral zur Symptomkontrolle erhalten.

14. Der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung negativ sein. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen, die schwanger werden können, müssen für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als Abstinenz oder zwei Formen nicht-hormoneller Empfängnisverhütung, die eine Kombination aus zwei Formen der folgenden darstellt:

    • Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Creme/Zäpfchen
    • Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhalskappen) mit Spermizid
    • nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IVD)
15. Kein Hinweis auf eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (d. h. keine positive Serologie für Anti-HBc- oder Anti-HCV-Antikörper)
16. HBV-seropositive Patienten (HBsAg+) sind geeignet, wenn sie durch HBV-DNA-Tests engmaschig auf Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden und bis 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis eine unterdrückende Therapie mit Lamivudin oder eine andere HBV-unterdrückende Therapie erhalten.

17. Patienten mit einer HIV-Infektion sind förderfähig, sofern sie Folgendes erfüllen:

    • Kein Hinweis auf eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C
    • CD4+-Zellzahl ≥ 400/mm3
    • Kein Hinweis auf resistente HIV-Stämme
    • Ohne Anti-HIV-Therapie, HIV-Viruslast < 10.000 Kopien HIV-RNA/ml. Wenn Anti-HIV-Therapie, HIV-Viruslast < 50 Kopien HIV-RNA/ml
    • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden Zuständen
    • Keine Verwendung starker CYP3A4/5-Hemmer oder -Induktoren

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter oder vermuteter ZNS-Beteiligung
2. Gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfpräparaten
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Palbociclib zugeschrieben werden
4. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind (siehe Anhang II)
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
6. Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierter Angina, schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien oder elektrokardiographischen Nachweisen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems sind nicht teilnahmeberechtigt. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
7. Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, unabhängig von der verwendeten Verhütungsmethode, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung von Palbociclib auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Das Stillen sollte vor Beginn der Studie abgebrochen werden.
8. Die Probanden müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums bis mindestens 90 Tage nach der letzten Palbociclib-Dosis Barriereverhütungsmethoden anzuwenden.
9. Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer bekannter Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose usw.
10. Patienten mit einer anderen aktiven Malignität, die das Überleben einschränkt
11. Probanden mit einer Blutungsdiathese sind nicht teilnahmeberechtigt.
12. Patienten mit transfusionsabhängiger Thrombozytopenie sind nicht teilnahmeberechtigt.