Fase II Palbociclib + Ibrutinib nel linfoma mantellare

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere un MCL confermato istologicamente o citologicamente come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità. Tutti i pazienti devono avere t(11;14) per cariotipo o ibridazione in situ fluorescente (FISH) o immunoistochimica positiva (IHC) per ciclina D1.
2. I soggetti devono avere una malattia misurabile definita come almeno una lesione tumorale di almeno 1,5 cm mediante TC o RM, lesione/i PET positiva/e o una conta dei linfociti CD5+, CD19+ nel sangue periferico di almeno 5.000 cellule/µL.
3. I soggetti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
4. Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe. I pazienti che sono stati sottoposti a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche saranno idonei solo se il paziente non sta più assumendo una terapia immunosoppressiva e non vi sono effetti avversi significativi correlati al trapianto in corso.
5. I soggetti devono avere un'età ≥ 18 anni
6. Performance status ECOG ≤ 2
7. I soggetti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore di BTK o un inibitore di CDK4/6 non saranno idonei
8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

9. Valori di laboratorio:

   • ANC ≥ 1000 cellule/μL;
   • Piastrine ≥ 75.000 cellule/μL;
   • Clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min;
   • AST o ALT ≤ 2,5x ULN;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN;
   • QTc ≤ 480 ms
10. I soggetti devono essere in grado di fornire un consenso informato scritto
11. I soggetti devono essersi ripresi dagli eventi avversi a ≤ grado 1 dalle terapie precedenti
12. I soggetti devono essere in grado e disposti a deglutire e trattenere farmaci per via orale senza una condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterico
13. I soggetti possono ricevere prednisone a una dose massima di 20 mg per via orale al giorno per il controllo dei sintomi.

14. Il test di gravidanza su siero o urina deve risultare negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in grado di rimanere incinta devono utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione di barriera per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una contraccezione adeguata è definita come astinenza o due forme di contraccezione non ormonale, che è una combinazione di due forme di quanto segue:

    • Preservativo con schiuma/gel/crema/supposta spermicida
    • cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci della volta cervicale) con spermicida
    • dispositivo intrauterino non ormonale (IVD)
15. Nessuna evidenza di infezione attiva da epatite B o C (cioè nessuna sierologia positiva per anticorpi anti-HBc o anti-HCV)
16. I pazienti sieropositivi all'HBV (HBsAg +) sono idonei se sono strettamente monitorati per evidenza di infezione da HBV attiva mediante test del DNA dell'HBV e ricevono terapia soppressiva con lamivudina o altra terapia soppressiva dell'HBV fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.

17. I pazienti con infezione da HIV sono idonei, a condizione che soddisfino quanto segue:

    • Nessuna evidenza di coinfezione con epatite B o C
    • Conta delle cellule CD4+ ≥ 400/mm3
    • Nessuna evidenza di ceppi resistenti di HIV
    • Se non in terapia anti-HIV, carica virale HIV < 10.000 copie HIV RNA/mL Se in terapia anti-HIV, carica virale HIV < 50 copie HIV RNA/mL
    • Nessuna storia di condizioni che definiscono l'AIDS
    • Nessun uso di potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con coinvolgimento noto o sospetto del SNC
2. Terapia concomitante con altri prodotti sperimentali
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib
4. Soggetti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o forti induttori degli isoenzimi CYP3A entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio (Vedi Appendice II)
5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
6. Soggetti con infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo non sono ammissibili. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
7. Le donne in gravidanza o le donne in età fertile senza un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni prima della registrazione, indipendentemente dal metodo contraccettivo utilizzato, sono escluse da questo studio perché l'effetto di palbociclib su un feto in via di sviluppo è sconosciuto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
8. I soggetti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera per tutto il periodo dello studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di palbociclib.
9. Soggetti con storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o altra nota, abuso di alcol in corso o cirrosi, ecc.
10. Soggetti con un altro tumore maligno attivo che limita la sopravvivenza
11. I soggetti con diatesi emorragica non sono ammissibili.
12. I soggetti con trombocitopenia trasfusione-dipendente non sono ammissibili.