Fase II Palbociclib + Ibrutinib en linfoma de células del manto

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener MCL confirmado histológica o citológicamente según lo definido por la Organización Mundial de la Salud. Todos los pacientes deben tener t(11;14) por cariotipo o hibridación fluorescente in situ (FISH) o inmunohistoquímica (IHC) positiva para ciclina D1.
2. Los sujetos deben tener una enfermedad medible definida como al menos una lesión tumoral de al menos 1,5 cm por TC o RM, lesión(es) positiva(s) por PET o un recuento de linfocitos CD5+, CD19+ en sangre periférica de al menos 5000 células/µL.
3. Los sujetos deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa.
4. Los sujetos que hayan recibido un trasplante autólogo previo de células madre son elegibles. Los pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre solo serán elegibles si el paciente ya no está tomando terapia inmunosupresora y no hay efectos adversos significativos relacionados con el trasplante en curso.
5. Los sujetos deben tener ≥ 18 años
6. Estado funcional ECOG ≤ 2
7. Los sujetos que hayan recibido antes un inhibidor de BTK o un inhibidor de CDK4/6 no serán elegibles
8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

9. Valores de laboratorio:

   • RAN ≥ 1000 células/μL;
   • Plaquetas ≥ 75.000 células/μL;
   • Aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min;
   • AST o ALT ≤ 2,5x LSN;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN;
   • QTc ≤ 480ms
10. Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
11. Los sujetos deben haberse recuperado de eventos adversos a ≤ grado 1 de terapias anteriores
12. Los sujetos deben poder y estar dispuestos a tragar y retener la medicación oral sin una condición que interfiera con la absorción entérica.
13. Los sujetos pueden recibir prednisona a una dosis máxima de 20 mg por vía oral al día para el control de los síntomas.

14. La prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo de barrera altamente eficaz durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. La anticoncepción adecuada se define como la abstinencia o dos formas de anticoncepción no hormonal, que es una combinación de dos formas de lo siguiente:

    • Condón con espuma/gel/crema/supositorio espermicida
    • tapa oclusiva (diafragma o tapas de bóveda cervical) con espermicida
    • dispositivo intrauterino no hormonal (DIV)
15. Sin evidencia de infecciones activas por hepatitis B o C (es decir, sin serología positiva para anticuerpos anti-HBc o anti-HCV)
16. Los pacientes seropositivos para el VHB (HBsAg+) son elegibles si se les realiza un seguimiento estricto para detectar evidencia de infección activa por el VHB mediante pruebas de ADN del VHB y reciben terapia supresora con lamivudina u otra terapia supresora del VHB hasta 6 meses después de la última dosis de rituximab.

17. Los pacientes con infección por VIH son elegibles, siempre que cumplan con lo siguiente:

    • Sin evidencia de coinfección con hepatitis B o C
    • Recuento de células CD4+ ≥ 400/mm3
    • No hay evidencia de cepas resistentes del VIH
    • Si no está en terapia anti-VIH, carga viral de VIH < 10,000 copias de ARN de VIH/mL Si está en terapia anti-VIH, carga viral de VIH < 50 copias de ARN de VIH/mL
    • Sin antecedentes de condiciones definitorias de SIDA
    • Sin uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con afectación del SNC conocida o sospechada
2. Terapia concurrente con otros productos en investigación
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib
4. Sujetos que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o moderados o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice II)
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Los sujetos con infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción no son elegibles. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
7. Las mujeres embarazadas o las mujeres en edad fértil sin una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores al registro, independientemente del método anticonceptivo utilizado, están excluidas de este estudio porque se desconoce el efecto de palbociclib en un feto en desarrollo. Se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio.
8. Los sujetos deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera durante todo el período de estudio hasta al menos 90 días después de la última dosis de palbociclib.
9. Sujetos con antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral u otra conocida, abuso actual de alcohol o cirrosis, etc.
10. Sujetos con otra malignidad activa que limita la supervivencia
11. Los sujetos con diátesis hemorrágica no son elegibles.
12. Los sujetos con trombocitopenia dependiente de transfusiones no son elegibles.