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Vaccin anticancéreux personnalisé à base d'ARN messager (ARNm) contre les néo-antigènes exprimés par le cancer autologue

22 mai 2020 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Un essai de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin contre le cancer personnalisé à base d'ARN messager (ARNm) contre les néoantigènes exprimés par le cancer autologue

Arrière-plan:

Le séquençage de l'exome peut identifier certaines mutations génétiques dans la tumeur d'une personne. Cela peut ensuite être utilisé pour créer des traitements contre le cancer. Dans cette étude, les chercheurs mettront au point un traitement appelé vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm). Le vaccin pourrait faire rétrécir certaines tumeurs.

Objectif:

Pour voir si le vaccin à ARNm est sûr et peut provoquer le rétrécissement du mélanome métastatique ou des tumeurs épithéliales.

Admissibilité:

Personnes de 18 à 70 ans atteintes d'un mélanome métastatique ou d'un cancer épithélial

Conception:

Les participants seront sélectionnés selon le protocole 99-C-0128.

Les participants fourniront des échantillons selon le protocole 03-C-0277 :

Les participants fourniront un morceau de leur tumeur provenant d'une chirurgie ou d'une biopsie antérieure.

Les participants subiront une leucaphérèse : le sang est prélevé à l'aide d'une aiguille dans un bras et mis en circulation dans une machine qui extrait les globules blancs. Le sang est ensuite renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.

Les participants auront de nombreux tests:

Scans et radiographies

Tests de la fonction cardiaque et pulmonaire

Analyses de sang et d'urine

Les participants recevront le vaccin ARNm toutes les 2 semaines pendant 8 semaines maximum. Ils recevront le vaccin sous forme d'injection dans la partie supérieure du bras ou de la cuisse. Ils peuvent recevoir un deuxième cycle de vaccins si le médecin de l'étude le juge nécessaire.

Les participants auront des visites de suivi environ 2 semaines après leur dernier vaccin, puis 1 mois plus tard, puis tous les 1 à 2 mois pendant la première année, puis une fois par an jusqu'à 5 ans. Chaque visite peut durer jusqu'à 2 jours et inclure :

Examen physique

Des analyses de sang

Numérisations

Leucaphérèse à la première visite

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • La vaccination thérapeutique contre le cancer s'est avérée très difficile avec peu d'avantages cliniques.
  • Les vaccins contre les tumeurs non virales ont principalement ciblé les antigènes de différenciation, les antigènes des testicules cancéreux et les antigènes surexprimés. Cependant, la sélection négative dans le thymus contre ces antigènes normaux non mutés limite sévèrement la capacité à générer des lymphocytes T anticancéreux de haute avidité. Une telle déplétion peut altérer leur activité antitumorale et limiter l'élimination tumorale.
  • Le National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) a développé un pipeline pour l'identification d'épitopes immunogènes des lymphocytes T dérivés de néoantigènes.
  • Dans des études récentes, nous avons identifié les néo-antigènes reconnus par les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) qui interviennent dans la régression chez les patients atteints de mélanome métastatique. En utilisant le séquençage complet de l'exome d'un nodule métastatique réséqué suivi d'un dépistage immunologique à haut débit, nous avons pu démontrer que les régressions tumorales étaient associées à la reconnaissance par le TIL administré de mutations somatiques uniques survenues dans le cancer.
  • Nous avons également constaté que le TIL de 29 des 32 patients atteints d'une grande variété de cancers gastro-intestinaux métastatiques contenait des lymphocytes qui reconnaissaient des mutations uniques présentées dans le cancer de ce patient.
  • Nous visons donc à utiliser ce pipeline pour identifier les néo-antigènes immunogènes et prédire les néo-antigènes liant les molécules d'antigène leucocytaire humain (HLA) du patient provenant de patients atteints de mélanome ou de cancer épithélial et utiliser ces épitopes pour un vaccin thérapeutique personnalisé à base d'acide ribonucléique messager (ARNm). .

Objectifs

Objectifs principaux:

  • Déterminer le taux de réponse clinique chez les patients atteints de mélanome métastatique, de cancers gastro-intestinaux ou génito-urinaires qui reçoivent le NCI-4650
  • Déterminer l'innocuité du NCI-4650 chez les patients atteints de mélanome métastatique, de cancers gastro-intestinaux ou génito-urinaires

Admissibilité

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans
  • Mélanome métastatique évaluable, cancers gastro-intestinaux ou génito-urinaires réfractaires au traitement standard
  • Lésions cancéreuses métastatiques adaptées à la résection chirurgicale pour effectuer le séquençage de l'exome entier et la préparation du TIL

Conception:

  • Les patients atteints d'un cancer métastatique subiront une résection chirurgicale de la tumeur suivie d'un séquençage de l'exome et de l'ARN pour identifier les mutations exprimées. Cela sera effectué selon le protocole de récolte de cellules NCI-SB 03-C-0277. (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
  • Les néoantigènes immunogènes seront identifiés à partir de TIL par criblage immunologique à haut débit à l'aide de longs peptides et de minigènes en tandem couvrant tous les épitopes mutés.
  • Jusqu'à 15 néo-antigènes prédits seront sélectionnés sur la base du séquençage de l'exome et de l'ARN et de leur affinité de liaison aux molécules HLA du patient.
  • Le vaccin à ARNm sera fabriqué et fourni en tant que produit conforme aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP) par ModernaTX, Inc.
  • Le patient sera vacciné avec de l'ARNm contenant des épitopes de néoantigènes immunogènes, de néoantigènes prédits et de mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs ou conducteurs.
  • Le vaccin à ARNm sera administré par voie intramusculaire (IM) pendant quatre cycles toutes les deux semaines. Un patient peut recevoir un deuxième cours pour un total de huit cycles donnés.
  • Des échantillons de sang seront prélevés toutes les deux semaines (pendant la période de vaccination) et à chaque visite de suivi, et les patients seront surveillés pour la quantité et la qualité des lymphocytes T spécifiques aux néoantigènes circulants.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Mesurable (selon les critères RECIST v1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), mélanome métastatique, cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire avec au moins une lésion résécable. Seuls les patients atteints d'un cancer gastro-intestinal métastatique seront éligibles pour l'inscription à la phase I de l'étude. Les patients atteints de mélanome métastatique, de cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire seront éligibles pour l'inscription à la phase II de l'étude.
  • Confirmation du diagnostic de cancer métastatique par le laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI).
  • Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant un mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.

  • Traitement antérieur avec au moins un traitement standard de première intention ou un traitement de deuxième intention d'efficacité prouvée. Les patients doivent avoir une maladie évolutive après un traitement antérieur. Les traitements antérieurs de première ou de deuxième ligne comprendraient les éléments suivants :

    • Patients atteints de mélanome métastatique : réception d'un inhibiteur de point de contrôle comme traitement de première ligne
    • Patients atteints de mélanome métastatique avec une mutation activatrice de KIT : Réception d'imatinib
    • Patients porteurs d'une mutation activatrice BRAF V600 : réception d'un traitement ciblé approprié
    • Patients atteints d'un cancer gastro-intestinal métastatique : réception d'un maximum de deux formes de schémas de chimiothérapie de première et/ou de deuxième intention approuvés
    • Patients atteints de cancers génito-urinaires métastatiques : réception d'un traitement de première ou de deuxième ligne adapté à leur sous-type histologique
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  • Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

  • Sérologie

    • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et peuvent donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) et être négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC).

  • Hématologie

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm(3) sans le soutien de facteurs de croissance.
    • Globule blanc (GB) supérieur ou égal à 3000/mm(3)
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100.000/mm(3)
    • Hémoglobine > 8,0 g/dl. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

  • Chimie

    • Alanine aminotransférase (ALT)/Aspartate aminotransférase (AST) sérique inférieure ou égale à 5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Créatinine sérique < 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine mesurée (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) > 40 ml/min
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dl.
  • Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le schéma de vaccination, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
  • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Les sujets doivent être co-inscrits sur le protocole 03-C-0277.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Femmes enceintes ou allaitantes qui ne consentent pas à arrêter l'allaitement pendant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'utilisation du vaccin expérimental, lorsque la grossesse est confirmée par un test de laboratoire positif à l'augmentation de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

    • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant l'administration et pendant 120 jours après la dernière dose (c'est-à-dire le dernier vaccin). Les méthodes de contraception efficaces comprennent une combinaison de deux des éléments suivants (sauf si la méthode est l'abstinence ou la stérilisation, dans laquelle une seule méthode est requise) :

      • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %). En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 6 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
      • Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin.
      • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
      • Abstinence totale
      • Stérilisation féminine au moins huit semaines avant de prendre le traitement à l'étude.
      • Stérilisation masculine (au moins six mois avant le dépistage).
  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant l'administration et pendant 120 jours après la dernière dose (c'est-à-dire le dernier vaccin) et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.
  • Toute corticothérapie systémique ou autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours suivant la première dose du vaccin. Une dose physiologique de corticostéroïdes systémiques peut être approuvée. Les stéroïdes inhalés ou topiques, et inférieurs ou égaux à 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active ou non compensée du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire.
  • Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  • Infections opportunistes concomitantes (le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  • Toutes les vaccinations quatre semaines avant le premier cycle de vaccination ou les vaccins vivants à tout moment pendant l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/Phase - Augmentation des doses de vaccin à ARNm
Doses croissantes de vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm)
Biologique: National Cancer Institute (NCI)-4650, un vaccin contre le cancer personnalisé à base d'acide ribonucléique messager (ARNm)
Les patients recevront un vaccin à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) par voie intramusculaire à intervalles de deux semaines pendant quatre cycles (un cycle de traitement). Les patients peuvent être vaccinés avec un deuxième et dernier cycle de traitement en utilisant la même dose de vaccin. Le deuxième cycle peut commencer environ quatre semaines (plus ou moins 2 semaines) après la dernière dose de vaccin du premier cycle.
Expérimental: 2/Phase II - DMT du vaccin à ARNm établi en Phase I
Dose maximale tolérée (DMT) du vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm) établie en phase I
Biologique: National Cancer Institute (NCI)-4650, un vaccin contre le cancer personnalisé à base d'acide ribonucléique messager (ARNm)
Les patients recevront un vaccin à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) par voie intramusculaire à intervalles de deux semaines pendant quatre cycles (un cycle de traitement). Les patients peuvent être vaccinés avec un deuxième et dernier cycle de traitement en utilisant la même dose de vaccin. Le deuxième cycle peut commencer environ quatre semaines (plus ou moins 2 semaines) après la dernière dose de vaccin du premier cycle.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant eu une réponse clinique (réponse complète + réponse partielle) au traitement (régression tumorale objective)
Délai: jusqu'à 12 mois
La réponse clinique a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à < 10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour la PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude. La maladie progressive (MP) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. L'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression.
jusqu'à 12 mois
Nombre d'événements indésirables non graves probablement liés au traitement
Délai: Pendant le traitement et jusqu'à 30 jours après la première évaluation de suivi (lors de la deuxième évaluation de suivi)
Voici le nombre d'événements indésirables non graves probablement liés au traitement évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v5.0).
Pendant le traitement et jusqu'à 30 jours après la première évaluation de suivi (lors de la deuxième évaluation de suivi)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une augmentation de la quantité et de la qualité des lymphocytes T spécifiques à l'antigène circulant
Délai: Environ 2 semaines après le dernier vaccin
Les échantillons de sang des participants ont été évalués par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS), immuno-absorbant lié à une enzyme (ELISA) et tests de régulation à la hausse du groupe soluble humain de différenciation 137 (CD137) (4-1BB). Des différences de 2 à 3 fois dans ces tests par rapport aux mesures de base indiquent une véritable différence biologique.
Environ 2 semaines après le dernier vaccin

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables non graves, quelle que soit leur attribution
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 11 mois et 4 jours.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable.
Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 11 mois et 4 jours.
Nombre de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à 21 jours après la première vaccination
Un DLT correspond à toutes les toxicités de grade 3 ou plus liées au vaccin à acide ribonucléique messager, à l'exception de la fièvre de grade 3, du prurit/démangeaisons de grade 3, de la fatigue de grade 3, des anomalies métaboliques de laboratoire de grade 3 sans séquelles cliniques importantes qui se résolvent en grade 2 ou moins en l'espace de 7 jours, toxicité auto-immune de grade 3 qui se résorbe en grade 2 ou moins en 7 jours et événements clairement liés à la maladie du patient.
Jusqu'à 21 jours après la première vaccination
Dose maximale tolérée (MTD
Délai: Jusqu'à 21 jours après la première vaccination
Une MTD est la dose la plus élevée à laquelle ≤ 1 patient sur 6 a présenté une toxicité limitant la dose (c.-à-d. toutes les toxicités de grade 3 ou plus liées au vaccin à base d'acide ribonucléique messager, à l'exception de la fièvre de grade 3, des prurits/démangeaisons de grade 3, de la fatigue de grade 3 , Anomalies de laboratoire métaboliques de grade 3 sans séquelles cliniques significatives qui se résolvent en grade 2 ou moins en 7 jours, toxicité auto-immune de grade 3 qui se résorbe en grade 2 ou moins en 7 jours et événements qui sont clairement liés à la maladie du patient.) ou le niveau de dose le plus élevé étudié si les DLT ne sont observés à aucun des niveaux de dose.
Jusqu'à 21 jours après la première vaccination

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 mai 2018

Achèvement primaire (Réel)

25 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

5 novembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 mars 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 mars 2018

Première publication (Réel)

29 mars 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 juin 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 mai 2020

Dernière vérification

1 mai 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 180074
  • 18-C-0074

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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