Oparta na informacyjnym RNA (mRNA), spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa przeciwko neoantygenom eksprymowanym przez autologiczny nowotwór

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Mierzalny (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1), czerniak z przerzutami, rak przewodu pokarmowego lub moczowo-płciowy z co najmniej jedną zmianą nadającą się do resekcji. Tylko pacjenci z rakiem przewodu pokarmowego z przerzutami będą kwalifikować się do włączenia do fazy I części badania. Pacjenci z czerniakiem z przerzutami, rakiem przewodu pokarmowego lub układu moczowo-płciowego będą kwalifikować się do udziału w fazie II części badania.
• Potwierdzenie rozpoznania raka z przerzutami przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI).
• Kwalifikują się pacjenci z 3 lub mniej przerzutami do mózgu o średnicy mniejszej niż 1 cm i bezobjawowymi. Zmiany leczone radiochirurgią stereotaktyczną muszą być stabilne klinicznie przez jeden miesiąc po leczeniu, aby pacjent został zakwalifikowany. Kwalifikują się pacjenci z chirurgicznie usuniętymi przerzutami do mózgu.

• Wcześniejsza terapia z co najmniej jednym leczeniem standardowym pierwszego rzutu lub leczeniem drugiego rzutu o udowodnionej skuteczności. Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę po wcześniejszym leczeniu. Wcześniejsze leczenie pierwszego lub drugiego rzutu obejmowałoby:

  • Pacjenci z przerzutowym czerniakiem: odbiór inhibitora punktu kontrolnego jako terapii pierwszego rzutu
  • Pacjenci z przerzutowym czerniakiem z mutacją aktywującą KIT: Odbiór Imatinibu
  • Pacjenci z aktywującą mutacją BRAF V600: Otrzymanie odpowiedniej terapii celowanej
  • Pacjenci z rakiem przewodu pokarmowego z przerzutami: Otrzymanie maksymalnie dwóch rodzajów zatwierdzonych schematów chemioterapii pierwszego i/lub drugiego rzutu
  • Pacjenci z rakiem układu moczowo-płciowego z przerzutami: Otrzymanie leczenia pierwszego lub drugiego rzutu odpowiedniego dla ich podtypu histologicznego
• Wiek większy lub równy 18 lat i mniejszy lub równy 70 lat.
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Serologia

  • Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną kompetencję immunologiczną, a zatem mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
  • Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjent musi zostać poddany testowi na obecność antygenu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

• Hematologia

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/mm(3) bez wsparcia czynnikami wzrostu.
  • Białe krwinki (WBC) większe lub równe 3000/mm(3)
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3(3)
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

• Chemia

  • Surowica Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) mniejsze lub równe 5,0-krotności górnej granicy normy (GGN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 razy GGN lub zmierzony klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) > 40 ml/min
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl.
• Musi upłynąć więcej niż cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat immunizacji, a toksyczność pacjenta musi wrócić do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo).
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Osoby badane muszą być zarejestrowane zgodnie z protokołem 03-C-0277.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które nie wyrażają zgody na przerwanie karmienia piersią podczas leczenia badanego leku i przez 30 dni po zastosowaniu badanej szczepionki, jeśli ciąża została potwierdzona dodatnim, rosnącym wynikiem testu laboratoryjnego ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).

  • Kobiety w wieku rozrodczym, zdefiniowane jako wszystkie kobiety zdolne do zajścia w ciążę, chyba że zgodzą się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 120 dni po ostatniej dawce (tj. ostatniej szczepionce). Skuteczne metody antykoncepcji obejmują kombinację dowolnych dwóch z poniższych (chyba że metodą jest abstynencja lub sterylizacja, w przypadku których wymagana jest tylko jedna metoda):

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%). W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 6 miesięcy przed przyjęciem badanego leku.
    • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego lub systemu wewnątrzmacicznego.
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
    • Całkowita abstynencja
    • Sterylizacja kobiet co najmniej osiem tygodni przed przyjęciem badanego leku.
    • Sterylizacja męska (co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym).
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie dawkowania i przez 120 dni po ostatniej dawce (tj. ostatniej szczepionce) i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie.
• Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki szczepionki. Fizjologiczna dawka ogólnoustrojowych kortykosteroidów może zostać zatwierdzona. Wziewne lub miejscowe steroidy w dawce mniejszej lub równej 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego, zaburzenia krzepnięcia lub inne aktywne lub niewyrównane poważne choroby medyczne układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Jednoczesne infekcje oportunistyczne (leczenie eksperymentalne oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy mają obniżoną kompetencję immunologiczną, mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
• Wszelkie szczepienia cztery tygodnie przed pierwszym cyklem szczepień lub żywe szczepionki w dowolnym momencie badania.