Personalizovaná vakcína proti rakovině proti neoantigenům vyjádřeným autologní rakovinou založená na Messenger RNA (mRNA)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Měřitelný (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1), metastatický melanom, gastrointestinální nebo genitourinární rakovina s alespoň jednou lézí, která je resekabilní. Pouze pacienti s metastatickým gastrointestinálním karcinomem budou způsobilí pro zařazení do fáze I části studie. Pacienti s metastatickým melanomem, gastrointestinálním nebo genitourinárním karcinomem budou způsobilí pro zařazení do fáze II části studie.
• Potvrzení diagnózy metastatického karcinomu laboratoří patologie National Cancer Institute (NCI).
• Vhodné jsou pacienti se 3 nebo méně metastázami v mozku, které jsou menší než 1 cm v průměru a jsou asymptomatičtí. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu jednoho měsíce po léčbě, aby byl pacient způsobilý. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku.

• Předchozí terapie s alespoň jednou standardní léčbou první linie nebo léčbou druhé linie s prokázanou účinností. Pacienti musí mít po předchozí léčbě progresivní onemocnění. Předchozí léčba první nebo druhé linie by zahrnovala následující:

  • Pacienti s metastatickým melanomem: Příjem inhibitoru kontrolního bodu jako terapie první volby
  • Pacienti s metastatickým melanomem s aktivační mutací KIT: Příjem imatinibu
  • Pacienti s aktivační mutací BRAF V600: Příjem vhodné cílené terapie
  • Pacienti s metastatickým karcinomem trávicího traktu: Příjem až dvou forem schválených režimů první a/nebo druhé linie chemoterapie
  • Pacienti s metastatickým karcinomem genitourinárního systému: Příjem první nebo druhé linie léčby vhodné pro jejich histologický podtyp
• Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný 70 letům.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• sérologie

  • Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV).

• Hematologie

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mm(3) bez podpory růstových faktorů.
  • Počet bílých krvinek (WBC) větší nebo rovný 3000/mm(3)
  • Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm(3)
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.

• Chemie

  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 5,0násobku horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový kreatinin <1,5násobek ULN nebo naměřená clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) > 40 ml/min
  • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl.
• V době, kdy pacient dostává imunizační režim, musí od jakékoli předchozí systémové terapie uplynout více než čtyři týdny a toxicita pacientů se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Subjekty musí být spoluzapsány na protokolu 03-C-0277.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Těhotné nebo kojící ženy, které nesouhlasí s ukončením kojení během studijní léčby a po dobu 30 dnů po použití hodnocené vakcíny, pokud je těhotenství potvrzeno pozitivním laboratorním testem na vzestup lidského choriového gonadotropinu (hCG).

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy schopné otěhotnět, pokud nesouhlasí s použitím vhodné metody antikoncepce během dávkování a 120 dnů po poslední dávce (tj. Účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci jakýchkoli dvou z následujících (pokud metodou není abstinence nebo sterilizace, kdy je vyžadována pouze jedna metoda):

    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %). V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 6 měsíců před zahájením studie.
    • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému.
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
    • Totální abstinence
    • Sterilizace žen alespoň osm týdnů před zahájením studijní léčby.
    • Mužská sterilizace (nejméně šest měsíců před screeningem).
• Sexuálně aktivní muži musí při pohlavním styku během dávkování a 120 dnů po poslední dávce (tj. poslední vakcíně) používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě.
• Jakákoli systémová terapie steroidy nebo jiná forma imunosupresivní terapie do 7 dnů od první dávky vakcíny. Může být schválena fyziologická dávka systémových kortikosteroidů. Inhalační nebo topické steroidy a méně než nebo rovné 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakékoli jiné aktivní nebo nekompenzované závažné onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Souběžné oportunní infekce (experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám).
• Jakékoli vakcinace čtyři týdny před prvním vakcinačním cyklem nebo živé vakcíny kdykoli během studie.