Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Персонализированная противораковая вакцина на основе матричной РНК (мРНК) против неоантигенов, экспрессируемых аутологичным раком

22 мая 2020 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Испытание фазы I/II для оценки безопасности и иммуногенности персонализированной противораковой вакцины на основе матричной РНК (мРНК) против неоантигенов, экспрессируемых аутологичным раком

Фон:

Секвенирование экзома может выявить определенные генные мутации в опухоли человека. Затем это можно использовать для создания методов лечения рака. В этом исследовании исследователи создадут лечение, называемое вакциной с рибонуклеиновой кислотой (мРНК). Вакцина может вызвать уменьшение некоторых опухолей.

Цель:

Чтобы убедиться, что мРНК-вакцина безопасна и может вызвать уменьшение метастатической меланомы или эпителиальных опухолей.

Право на участие:

Люди 18-70 лет с метастатической меланомой или эпителиальным раком

Дизайн:

Участники будут проверены в соответствии с протоколом 99-C-0128.

Участники предоставят образцы в соответствии с протоколом 03-C-0277:

Участники предоставят часть своей опухоли от предыдущей операции или биопсии.

У участников будет лейкаферез: кровь берется через иглу в одной руке и циркулирует через машину, которая извлекает лейкоциты. Затем кровь возвращается через иглу в другую руку.

Участников ждет множество испытаний:

Сканирование и рентген

Функциональные тесты сердца и легких

Анализы крови и мочи

Участники будут получать мРНК-вакцину каждые 2 недели на срок до 8 недель. Они получат вакцину в виде инъекции в плечо или бедро. Они могут получить второй курс вакцин, если врач-исследователь решит, что это необходимо.

Участники будут иметь последующие визиты примерно через 2 недели после их последней вакцины, затем через 1 месяц, затем каждые 1-2 месяца в течение первого года, а затем один раз в год на срок до 5 лет. Каждое посещение может длиться до 2 дней и включать в себя:

Физический осмотр

Анализы крови

Сканы

Лейкаферез при первом посещении

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Терапевтическая вакцинация против рака оказалась очень сложной с небольшой клинической пользой.
  • Вакцины против невирусных опухолей нацелены главным образом на антигены дифференцировки, антигены раковых яичек и антигены со сверхэкспрессией. Однако отрицательный отбор в тимусе против этих нормальных немутировавших антигенов серьезно ограничивает способность генерировать высокоавидные противораковые Т-клетки. Такое истощение может нарушать их противоопухолевую активность и ограничивать элиминацию опухоли.
  • Отделение хирургии Национального института рака (NCI-SB) разработало метод идентификации иммуногенных Т-клеточных эпитопов, полученных из неоантигенов.
  • В недавних исследованиях мы идентифицировали неоантигены, распознаваемые опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL), которые опосредовали регрессию у пациентов с метастатической меланомой. Используя полное экзомное секвенирование резецированного метастатического узла с последующим высокопроизводительным иммунологическим скринингом, мы смогли продемонстрировать, что регрессия опухоли была связана с распознаванием введенным TIL уникальных соматических мутаций, которые произошли в раке.
  • Мы также обнаружили, что TIL от 29 из 32 пациентов с широким спектром метастатического рака желудочно-кишечного тракта содержит лимфоциты, которые распознают уникальные мутации, присутствующие в раке этого пациента.
  • Поэтому мы стремимся использовать этот процесс для идентификации иммуногенных неоантигенов и прогнозирования неоантигенов, связывающих молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) пациента у пациентов с меланомой или эпителиальным раком, а также использовать эти эпитопы для персонализированной вакцины с терапевтической информационной рибонуклеиновой кислотой (мРНК). .

Цели

Основные цели:

  • Определить частоту клинического ответа у пациентов с метастатической меланомой, раком желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы, которые получают NCI-4650.
  • Определить безопасность NCI-4650 у пациентов с метастатической меланомой, раком желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы.

право

  • Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам
  • Оцениваемая метастатическая меланома, рак желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы, рефрактерный к стандартному лечению
  • Метастатические раковые поражения, подходящие для хирургической резекции для секвенирования полного экзома и подготовки TIL

Дизайн:

  • Пациентам с метастатическим раком будет проведена хирургическая резекция опухоли с последующим секвенированием экзома и РНК для выявления выраженных мутаций. Это будет проводиться в соответствии с протоколом сбора клеток NCI-SB 03-C-0277. (Сбор клеток и подготовка к хирургическому отделению протоколов адаптивной клеточной терапии).
  • Иммуногенные неоантигены будут идентифицированы из TIL с помощью высокопроизводительного иммунологического скрининга с использованием длинных пептидов и тандемных минигенов, охватывающих все мутировавшие эпитопы.
  • На основе секвенирования экзома и РНК и их аффинности связывания с молекулами HLA пациента будет выбрано до 15 предполагаемых неоантигенов.
  • мРНК-вакцина будет производиться и поставляться компанией ModernaTX, Inc. в соответствии с надлежащей производственной практикой (cGMP).
  • Пациент будет вакцинирован мРНК, содержащей эпитопы иммуногенных неоантигенов, предполагаемых неоантигенов и мутаций в генах-супрессорах или драйверах опухоли.
  • мРНК-вакцина будет вводиться внутримышечно (в/м) в течение четырех циклов каждые две недели. Пациент может получить второй курс в общей сложности восемь циклов.
  • Образцы крови будут браться каждые две недели (в период вакцинации) и при каждом последующем посещении, и у пациентов будет контролироваться количество и качество циркулирующих неоантиген-специфических Т-клеток.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

5

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Поддающийся измерению (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1) метастатическая меланома, рак желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы по крайней мере с одним операбельным поражением. Только пациенты с метастатическим раком желудочно-кишечного тракта будут иметь право на участие в I фазе исследования. Пациенты с метастатической меланомой, раком желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы имеют право на участие в фазе II исследования.
  • Подтверждение диагноза метастатического рака лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
  • Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение одного месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.

  • Предыдущая терапия по крайней мере одним стандартным лечением первой линии или лечением второй линии с доказанной эффективностью. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание после предшествующего лечения. Предварительное лечение первой или второй линии должно включать следующее:

    • Пациенты с метастатической меланомой: прием ингибитора контрольной точки в качестве терапии первой линии
    • Пациенты с метастатической меланомой с активирующей мутацией KIT: прием иматиниба
    • Пациенты с активирующей мутацией BRAF V600: получение соответствующей таргетной терапии
    • Пациенты с метастатическим раком желудочно-кишечного тракта: получение до двух форм утвержденных схем химиотерапии первой и/или второй линии.
    • Пациенты с метастатическим раком мочеполовой системы: получение терапии первой или второй линии, соответствующей их гистологическому подтипу
  • Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
  • Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

  • Серология

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен пройти тестирование на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (ВГС).

  • Гематология

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3 без поддержки факторов роста.
    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм(3)
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм (3)
    • Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

  • Химия

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ниже или равен 5,0-кратному верхнему пределу нормы (ВГН)
    • Креатинин сыворотки <1,5 раза выше ВГН или измеренный клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) > 40 мл/мин
    • Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл.
  • На момент проведения пациенту схемы иммунизации должно пройти более четырех недель с момента любой предшествующей системной терапии, а токсичность пациентов должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
  • Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  • Субъекты должны быть зарегистрированы совместно по протоколу 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Беременные или кормящие женщины, которые не согласны прекращать грудное вскармливание во время лечения исследуемым препаратом и в течение 30 дней после применения исследуемой вакцины, если беременность подтверждена положительным лабораторным тестом на повышение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

    • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, способные забеременеть, если они не согласятся использовать соответствующий метод контрацепции во время дозирования и в течение 120 дней после последней дозы (т.е. последней вакцины). Эффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих (за исключением воздержания или стерилизации, при которых требуется только один метод):

      • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%). В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 6 месяцев до начала лечения исследуемым препаратом.
      • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы.
      • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
      • Полное воздержание
      • Женская стерилизация не менее чем за восемь недель до начала лечения.
      • Мужская стерилизация (не менее чем за шесть месяцев до скрининга).
  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время введения дозы и в течение 120 дней после последней дозы (т. е. последней вакцины), и в этот период не должны иметь детей.
  • Любая системная стероидная терапия или другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней после введения первой дозы вакцины. Может быть одобрена физиологическая доза системных кортикостероидов. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также меньшая или равная 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем.
  • Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  • Сопутствующие оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  • Любые прививки за четыре недели до первого цикла вакцинации или живые вакцины в любое время в ходе исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Фаза - Возрастающие дозы мРНК-вакцины
Возрастающие дозы вакцины с информационной рибонуклеиновой кислотой (мРНК)
Биологический: Национальный институт рака (NCI)-4650, персонализированная противораковая вакцина на основе информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК)
Пациенты будут получать вакцину на основе информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) внутримышечно с двухнедельными интервалами в течение четырех циклов (один курс лечения). Пациенты могут быть вакцинированы вторым и последним курсом лечения с использованием той же дозы вакцины. Второй курс может начинаться примерно через четыре недели (плюс-минус 2 недели) после введения последней дозы вакцины первого курса.
Экспериментальный: 2/Фаза II - МПД мРНК-вакцины, установленной на Фазе I
Максимально переносимая доза (MTD) вакцины с информационной рибонуклеиновой кислотой (мРНК), установленная на этапе I
Биологический: Национальный институт рака (NCI)-4650, персонализированная противораковая вакцина на основе информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК)
Пациенты будут получать вакцину на основе информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) внутримышечно с двухнедельными интервалами в течение четырех циклов (один курс лечения). Пациенты могут быть вакцинированы вторым и последним курсом лечения с использованием той же дозы вакцины. Второй курс может начинаться примерно через четыре недели (плюс-минус 2 недели) после введения последней дозы вакцины первого курса.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников, у которых был клинический ответ (полный ответ + частичный ответ) на лечение (объективная регрессия опухоли)
Временное ограничение: до 12 месяцев
Клинический ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (будь то целевые или нецелевые) должны иметь уменьшение по короткой оси до < 10 мм. Частичный ответ (ЧР) представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходную сумму диаметров. Стабильное заболевание (SD) не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров во время исследования. Прогрессирующее заболевание (ПЗ) представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за основу наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. Появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием.
до 12 месяцев
Количество несерьезных нежелательных явлений, вероятно, связанных с лечением
Временное ограничение: Во время лечения и до 30 дней после первой контрольной оценки (при второй контрольной оценке)
Здесь представлено количество несерьезных нежелательных явлений, вероятно связанных с лечением, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0).
Во время лечения и до 30 дней после первой контрольной оценки (при второй контрольной оценке)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с увеличением количества и качества циркулирующих антиген-специфических Т-клеток
Временное ограничение: Примерно через 2 недели после последней прививки
Образцы крови участников оценивали с помощью сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS), иммуноферментного иммунного абсорбента (ELISA) и анализов положительной регуляции растворимого кластера дифференцировки 137 (CD137) человека (4-1BB). Различия в 2-3 раза в этих анализах по сравнению с исходными показателями указывают на истинное биологическое различие.
Примерно через 2 недели после последней прививки

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с несерьезными нежелательными явлениями независимо от атрибуции
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 11 месяцев и 4 дня.
Вот количество участников с несерьезными побочными эффектами, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 11 месяцев и 4 дня.
Количество токсичности, ограничивающей дозу (DLT)
Временное ограничение: До 21 дня после первой прививки
DLT представляет собой все проявления токсичности 3-й или более высокой степени, связанные с вакциной с рибонуклеиновой кислотой, за исключением лихорадки 3-й степени, зуда/зуда 3-й степени, утомляемости 3-й степени, метаболических лабораторных отклонений 3-й степени без значительных клинических последствий, которые разрешаются до степени 2 или менее в течение 7 дней, аутоиммунная токсичность 3-й степени, которая разрешается до 2-й степени или менее в течение 7 дней, и явления, явно связанные с заболеванием пациента.
До 21 дня после первой прививки
Максимально переносимая доза (MTD
Временное ограничение: До 21 дня после первой прививки
MTD — это самая высокая доза, при которой ≤1 из 6 пациентов испытал дозолимитирующую токсичность (т. е. все токсичности 3 степени или выше, связанные с вакциной с матричной рибонуклеиновой кислотой, за исключением лихорадки 3 степени, зуда/зуда 3 степени, утомляемости 3 степени). метаболические лабораторные отклонения 3-й степени без значительных клинических последствий, которые разрешаются до 2-й степени или менее в течение 7 дней, аутоиммунная токсичность 3-й степени, которая разрешается до 2-й степени или менее в течение 7 дней, и события, которые явно связаны с заболеванием пациента.) или самый высокий изучаемый уровень дозы, если DLT не наблюдается ни при одном из уровней доз.
До 21 дня после первой прививки

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

18 мая 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

25 июня 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

5 ноября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 марта 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 марта 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

29 марта 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 июня 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 мая 2020 г.

Последняя проверка

1 мая 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 180074
  • 18-C-0074

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться