Messenger RNA (mRNA)-basert, personlig kreftvaksine mot neoantigener uttrykt av den autologe kreften

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Målbare (per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1-kriterier), metastatisk melanom, gastrointestinal eller genitourinær kreft med minst én lesjon som er resektabel. Kun pasienter med metastatisk gastrointestinal kreft vil være kvalifisert for registrering i fase I-delen av studien. Pasienter med metastatisk melanom, gastrointestinal eller genitourinær kreft vil være kvalifisert for registrering i fase II-delen av studien.
• Bekreftelse av diagnose av metastatisk kreft av National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology.
• Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er mindre enn 1 cm i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i én måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert.

• Tidligere behandling med minst én førstelinjes standardbehandlingsbehandling eller andrelinjebehandling med bevist effektivitet. Pasienter må ha progressiv sykdom etter tidligere behandling. Tidligere første- eller andrelinjebehandlinger vil omfatte følgende:

  • Pasienter med metastatisk melanom: Mottak av sjekkpunkthemmer som førstelinjebehandling
  • Pasienter med metastatisk melanom med en aktiverende mutasjon av KIT: Mottak av Imatinib
  • Pasienter med en BRAF V600-aktiverende mutasjon: Mottak av passende målrettet behandling
  • Pasienter med metastatisk gastrointestinal kreft: Mottak av inntil to former for godkjente første- og/eller andrelinje-kjemoterapiregimer
  • Pasienter med metastatisk genitourinær kreft: Mottak av en første- eller andrelinjebehandling som passer for deres histologiske subtype
• Alder over eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
• Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.

• Serologi

  • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og kan derfor være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
  • Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og være hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negativ.

• Hematologi

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm(3) uten støtte fra vekstfaktorer.
  • Hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mm(3)
  • Blodplateantall større enn eller lik 100.000/mm(3)
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

• Kjemi

  • Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 5,0 ganger øvre normalgrense (ULN)
  • Serumkreatinin <1,5 ganger ULN eller målt kreatininclearance (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault formel) > 40 ml/min.
  • Total bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dl, unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin < 3,0 mg/dl.
• Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten mottar immuniseringsregimet, og pasientenes toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo).
• Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Emner må være medregistrert på protokoll 03-C-0277.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Gravide eller ammende kvinner som ikke samtykker til å slutte å amme mens de er på studiebehandling og i 30 dager etter bruk av undersøkelsesvaksinen der graviditet er bekreftet av en positiv, stigende humant koriongonadotropin (hCG) laboratorietest.

  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er i stand til å bli gravide, med mindre de godtar å bruke en passende prevensjonsmetode under dosering og i 120 dager etter siste dose (dvs. siste vaksine). Effektive prevensjonsmetoder inkluderer en kombinasjon av to av følgende (med mindre metoden er avholdenhet eller sterilisering, der bare én metode er nødvendig):

    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%). Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 6 måneder før de tok studiebehandling.
    • Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system.
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
    • Total avholdenhet
    • Kvinnelig sterilisering minst åtte uker før studiebehandling.
    • Hannsterilisering (minst seks måneder før screening).
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie under dosering og i 120 dager etter siste dose (dvs. siste vaksine), og bør ikke ha barn i denne perioden.
• Enhver systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager etter den første dosen av vaksinen. En fysiologisk dose systemiske kortikosteroider kan godkjennes. Inhalerte eller topikale steroider, og mindre enn eller lik 10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Aktive systemiske infeksjoner som krever anti-infeksjonsbehandling, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive eller ukompenserte alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Samtidige opportunistiske infeksjoner (den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
• Eventuelle vaksinasjoner fire uker før den første vaksinasjonssyklusen eller levende vaksiner når som helst under studien.