Messenger RNS (mRNS) alapú, személyre szabott rákvakcina az autológ rák által kifejezett neoantigének ellen

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Mérhető (a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 kritériumai szerint), metasztatikus melanoma, gyomor-bélrendszeri vagy húgyúti rák, legalább egy reszekálható lézióval. Csak áttétes gyomor-bélrendszeri rákban szenvedő betegek vehetnek részt a vizsgálat I. fázisában. Áttétes melanomában, gyomor-bélrendszeri vagy húgyúti daganatban szenvedő betegek jogosultak lesznek a vizsgálat II. fázisába történő felvételre.
• Az áttétes rák diagnózisának megerősítése a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Patológiai Laboratóriuma által.
• A 3 vagy annál kevesebb agyi áttéttel rendelkező, 1 cm-nél kisebb átmérőjű és tünetmentes betegek jogosultak. A sztereotaxiás sugársebészettel kezelt elváltozásoknak a kezelés után egy hónapig klinikailag stabilnak kell lenniük ahhoz, hogy a beteg alkalmas legyen. A sebészi úton eltávolított agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak.

• Előzetes terápia legalább egy első vonalbeli standard gondozási kezeléssel vagy bizonyítottan hatékony második vonalbeli kezeléssel. Az előzetes kezelést követően a betegeknek progresszív betegségben kell állniuk. A korábbi első vagy második vonalbeli kezelések a következőket tartalmazzák:

  • Áttétes melanomában szenvedő betegek: Checkpoint-inhibitor átvétele első vonalbeli terápiaként
  • Áttétes melanomában szenvedő betegek KIT aktiváló mutációjával: Imatinib átvétele
  • BRAF V600 aktiváló mutációval rendelkező betegek: Megfelelő célzott terápia átvétele
  • Áttétes gyomor-bélrendszeri rákban szenvedő betegek: legfeljebb kétféle jóváhagyott első és/vagy második vonalbeli kemoterápiás kezelés
  • Áttétes húgyúti daganatban szenvedő betegek: a szövettani altípusuknak megfelelő első vagy második vonalbeli kezelés
• 18 éves vagy annál nagyobb életkor és 70 évnél fiatalabb.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítőképességi státusza 0 vagy 1.

• Szerológia

  • Szeronegatív a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek a toxicitásra.)
  • Szeronegatív a hepatitis B antigénre és szeronegatív a hepatitis C antitestre. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a pácienst reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) meg kell vizsgálni az antigén jelenlétére, és a hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) negatívnak kell lennie.

• Hematológia

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mm(3) növekedési faktorok támogatása nélkül.
  • Fehérvérsejt (WBC) nagyobb vagy egyenlő, mint 3000/mm(3)
  • A vérlemezkeszám 100 000/mm vagy annál nagyobb [3]
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

• Kémia

  • A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) 5,0-szerese vagy azzal egyenlő
  • A szérum kreatinin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy a mért kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) > 40 ml/perc
  • Az összbilirubin 2,0 mg/dl vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének <3,0 mg/dl-nek kell lennie.
• Több mint négy hétnek kell eltelnie bármely korábbi szisztémás terápia óta, amikor a beteg megkapja az immunizálást, és a betegek toxicitásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo).
• Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.
• Az alanyokat együtt kell regisztrálni a 03-C-0277 protokollon.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Terhes vagy szoptató nők, akik nem járulnak hozzá a szoptatás abbahagyásához a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati vakcina alkalmazása után 30 napig, ha a terhességet pozitív, emelkedő humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazolja.

  • Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki képes teherbe esni, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és az utolsó adag (azaz a végső vakcina) után 120 napig. A hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők bármelyikének kombinációját foglalják magukban (kivéve, ha a módszer az absztinencia vagy a sterilizálás, amelyben csak egy módszerre van szükség):

    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%). Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
    • Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése.
    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.
    • Teljes absztinencia
    • Nők sterilizálása legalább nyolc héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
    • Férfi sterilizálás (legalább hat hónappal a szűrés előtt).
• A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során az adagolás alatt és az utolsó adag (azaz a végső oltás) után 120 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket.
• Bármilyen szisztémás szteroidterápia vagy más immunszuppresszív terápia a vakcina első adagját követő 7 napon belül. A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisa jóváhagyható. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, és legfeljebb 10 mg napi prednizon-egyenérték.
• Aktív szisztémás fertőzések, amelyek fertőzésellenes kezelést igényelnek, véralvadási zavarok vagy bármely más aktív vagy nem kompenzált súlyos szív- és érrendszeri, légzőszervi vagy immunrendszeri betegség.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
• Egyidejű opportunista fertőzések (az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A csökkent immunkompetenciával rendelkező betegek kevésbé reagálhatnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitására.
• Bármilyen oltás négy héttel az első oltási ciklus előtt, vagy élő vakcinák a vizsgálat során bármikor.